FAK(focal adhesion kinase、フォーカルアドヒージョンキナーゼ、焦点接着キナーゼ、接着斑キナーゼ)またはPTK2(protein tyrosine kinase 2)は、ヒトではPTK2遺伝子によってコードされているタンパク質である[4]。FAKはフォーカルアドヒージョン英語版関連プロテインキナーゼであり、細胞接着(細胞が互いにまたは周囲の環境とどのように結合するか)や拡散過程(細胞がどのように移動するか)に関与している[5]。FAKが遮断されると、がん細胞は移動性が低下し転移能が低下することが示されている[6]

PTK2
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

4Q9S, 1K04, 1K05, 1MP8, 1OW6, 1OW7, 1OW8, 2ETM, 2IJM, 3B71, 3BZ3, 3PXK, 3S9O, 4EBV, 4EBW, 4GU6, 4GU9, 4I4E, 4I4F, 4K8A, 4K9Y, 4KAB, 4KAO, 4NY0

識別子
記号PTK2, FADK, FAK, FAK1, FRNK, PPP1R71, p125FAK, pp125FAK, protein tyrosine kinase 2, Fak, Focal adhesion kinase, Dmel_CG10023, FAK65D, ptk2, DFAK, Fak56, DFak56, Dmel\CG10023, pFAK, CT28129, CG10023, Fak56D, DmFAK
外部IDOMIM: 600758 MGI: 95481 HomoloGene: 7314 GeneCards: PTK2
遺伝子の位置 (ヒト)
2番染色体 (ヒト)
染色体2番染色体 (ヒト)
2番染色体 (ヒト)
PTK2遺伝子の位置
PTK2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点19,430,659 bp
終点19,437,259 bp
遺伝子の位置 (マウス)
15番染色体 (マウス)
染色体15番染色体 (マウス)[1]
15番染色体 (マウス)
PTK2遺伝子の位置
PTK2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点73,205,102 bp[1]
終点73,423,280 bp[1]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 SH2 domain binding
キナーゼ活性
受容体結合
ATP binding
protein kinase activity
JUN kinase binding
non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity
トランスフェラーゼ活性
血漿タンパク結合
プロテインキナーゼ結合
ヌクレオチド結合
actin binding
protein tyrosine kinase activity
protein phosphatase binding
細胞の構成要素 細胞質
細胞質基質

焦点接着
extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane
微小管形成中心
細胞骨格
細胞核
張力線維
apical plasma membrane
膜状仮足
細胞膜
細胞皮質
細胞結合
樹状突起スパイン
接着結合
生物学的プロセス regulation of protein phosphorylation
positive regulation of protein phosphorylation
regulation of cell adhesion mediated by integrin
胎座
脈管形成
タンパク質リン酸化
vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway
growth hormone receptor signaling pathway
血管発生
regulation of osteoblast differentiation
血管新生
transforming growth factor beta receptor signaling pathway
cellular response to transforming growth factor beta stimulus
positive regulation of protein kinase B signaling
Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis
cell motility
regulation of GTPase activity
signal complex assembly
regulation of epithelial cell migration
negative regulation of axonogenesis
regulation of endothelial cell migration
establishment of cell polarity
regulation of focal adhesion assembly
リン酸化
netrin-activated signaling pathway
negative regulation of synapse assembly
extracellular matrix organization
negative regulation of apoptotic process
neuron migration
positive regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process
regulation of cell shape
integrin-mediated signaling pathway
regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading
negative regulation of organ growth
microtubule cytoskeleton organization
negative regulation of anoikis
positive regulation of protein kinase activity
negative regulation of cell-cell adhesion
positive regulation of cell migration
ephrin receptor signaling pathway
heart morphogenesis
MAPK cascade
軸索誘導
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity
多細胞個体の発生
regulation of cell population proliferation
positive regulation of cell population proliferation
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
regulation of cytoskeleton organization
endothelial cell migration
central nervous system neuron axonogenesis
自然免疫
peptidyl-tyrosine phosphorylation
epidermal growth factor receptor signaling pathway
自己リン酸化
nuclear migration
negative regulation of autophagy
positive regulation of cardiac muscle hypertrophy
peptidyl-tyrosine autophosphorylation
細胞分化
regulation of cell adhesion
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
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NM_001144246

NM_001144247
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NM_079069
NM_166352
NM_166353

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NM_007982
NM_001358045
NM_001358046

RefSeq
(タンパク質)
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NP_001344974
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場所
(UCSC)
Chr 2: 19.43 – 19.44 MbChr 2: 73.21 – 73.42 Mb
PubMed検索[2][3]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

機能

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PTK2遺伝子は非受容体型チロシンキナーゼ英語版をコードする。このタンパク質は、細胞外マトリックスの構成要素への接着を行うフォーカルアドヒージョンに濃縮されている。チロシンキナーゼ英語版のFAKサブファミリーに属し、このファミリーには他にPYK2英語版が含まれるが、他のサブファミリーのキナーゼとの有意な配列類似性はみられない。また、大きなFERMドメイン英語版が存在する[7][8]

特定種の血液細胞を除いて、大部分の細胞はFAKを発現している。FAKのチロシンキナーゼ活性は、細胞遊走の初期段階に重要な役割を果たす。FAKは発生過程で必要であり、FAKの喪失は致死となる。FAKが細胞遊走に絶対に必要とされるわけではないことは矛盾のようであるが、がん抑制因子p53の調節など、細胞内で他の役割にも関与している可能性がある[9]

FAKは125 kDaのタンパク質で、フォーカルアドヒージョンのダイナミクス、細胞の運動性と生存に関与している。FAKは高度に保存された非受容体型チロシンキナーゼであり、もともとはがん遺伝子にコードされチロシンキナーゼv-srcの基質として同定された[10]。この細胞質型キナーゼは細胞遊走、分裂促進因子に対する応答、細胞の生存など細胞内で多様な役割を持っている。FAKは一般的にフォーカルアドヒージョンに局在している。フォーカルアドヒージョンは細胞外マトリックスと細胞質の細胞骨格を連結する多タンパク質構造である。フォーカルアドヒージョンの他の構成要素としては、アクチンフィラミン英語版ビンキュリンタリン英語版パキシリン英語版テンシン英語版[11]RSU1英語版などがある。

調節

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FAKはインテグリンのエンゲージメント、成長因子による刺激、分裂促進性神経ペプチド英語版の作用に応答してリン酸化される[12][13]。インテグリンは細胞外マトリックスへのエンゲージメントに伴って密集するヘテロ二量体型膜貫通糖タンパク質であり、FAKのリン酸化とフォーカルアドヒージョンへのリクルートを引きこす[14][15]。FAKの活性はFRNK(FAK-related nonkinase)と呼ばれる内因性阻害因子の発現によって減弱する。FRNKは、FAKのC末端の非触媒ドメインのみからなる、切り詰められたタンパク質である[16]

アポトーシスにおける役割

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ヒトの内皮細胞でのアポトーシスシグナル伝達の初期過程において、FAKはカスパーゼ-3によってAsp772で切断され、約90 kDaと約35 kDaの2つの断片が形成される。小さい方の断片は"killer FAT"と呼ばれ、細胞死シグナル伝達と関係したドメインとなる[17]。アポトーシス過程では、FAKは細胞の円形化(rounding)、接着点の喪失、ブレブ英語版の形成(blebbing)などアポトーシス時の膜構造の形成に寄与する重要な因子である[18]。ブレブの形成は細胞皮質アクチンリングの収縮を伴い、クロマチンの凝縮との断片化が続く[19]。FAKの過剰発現はアポトーシスの阻害と、転移性腫瘍の有病率の増加をもたらす[18]

構造

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FAKには4つの明確な領域またはドメインが存在する。これらのドメインのうち、N末端のFERMドメインとキナーゼドメイン(触媒ドメイン)は自己阻害性相互作用を行う。この相互作用は2つのドメインの間の疎水性相互作用によるものであると考えられているが[20]、キナーゼドメインの活性化を防ぎ、それによってFAKのシグナル伝達機能を防いでいる。この自己阻害性相互作用の解除は細胞質では起こらず、フォーカルアドヒージョンで起こることが示されている。そのため、相互作用の解除にはフォーカルアドヒージョンのタンパク質との相互作用が必要であると考えられており、おそらくフォーカルアドヒージョンを介して伝達される機械力の結果生じると考えられている。

C末端

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C末端領域の159アミノ酸はFAT英語版(focal adhesion targeting domain)と呼ばれており、FAKのフォーカルアドヒージョンへの標的化を担うことが示されている[21]。このドメインはバンドル状に配置された4本のαヘリックスヘリックスバンドル)から構成される。最もN末端側のヘリックスにはリン酸化が行われるチロシン残基(Y925)が存在し、シグナル伝達への関与が示唆されている。ヘリックス間の2つの疎水的パッチ(1番目と4番目、2番目と3番目のヘリックスによってそれぞれ形成される)はパキシリンの短いヘリカルドメインを結合することが示されている[22]

N末端

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N末端ドメインの機能ははっきりしないが、β1インテグリンサブユニットと相互作用することがin vitroで示されており、細胞外マトリックス-インテグリンクラスターからのシグナルの伝達に関与していると考えられている[23]。しかしながら、この相互作用の重要性に疑問も投げかける研究も存在し、β3インテグリンサブユニットの細胞質領域との相互作用が重要であることが示唆されている[24]

FAKのN末端ドメインは、赤血球で最初に同定されたバンド4.1ドメインと高い配列類似性を示す。このバンド4.1ドメインはグリコフォリンC英語版などの膜貫通タンパク質の細胞質領域、アクチン、スペクトリンに結合する[25]。このことはFAKのN末端領域が細胞骨格の固定に関与している可能性を示唆しているが、その正確な役割はいまだ明らかではない。

触媒/調節ドメイン

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N末端領域とC末端領域の間には触媒ドメインが位置する。このキナーゼドメインの活性化ループのリン酸化がFAKのキナーゼ活性には重要である[26]

臨床的意義

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FAKのmRNAのレベルは漿液性卵巣腫瘍の約37%、浸潤性乳がんの約26%で上昇しており、たのいくつかの悪性腫瘍でも上昇がみられる[27]

薬剤標的として

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FAK阻害剤

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FAKは多くのがんに関与しているため、FAKを阻害する薬剤の探索と評価が行われている[28]。例えば2010年の時点では、PF-573228(PF-228)、PF-562271(PF-271)、NVP-226、Y15 (1,2,4,5-benzenetetraamine tetrahydrochloride)、PND-1186などが開発されている[28]

2013年までに、GSK2256098とPF-573228は少なくとも第I相試験が完了している[28]

2014年時点で臨床試験が行われている他のFAK阻害剤には、VS-6062(PF-562271)、VS-6063(PF-04554878 デファクチニブ)、VS-4718(PND-1186)がある[27]。これらは全てATP競合型キナーゼ阻害剤である。VS-6063はKRAS変異型非小細胞肺癌英語版の患者に対する第II相試験(Trial ID: NCT01951690)が行われており、腫瘍と関係したINK4a/Arfp53の変異に対して応答がどのように依存しているかの試験が行われている[27]

2015年、VS-6063の中皮腫に対する臨床試験は有効性を示せず早期終了した[29]

相互作用

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FAK(PTK2)は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

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関連文献

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関連項目

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外部リンク

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