ATM (タンパク質)

ATM
識別子
記号	ATM, ATM serine/threonine kinase, AT1, ATA, ATC, ATD, ATDC, ATE, TEL1, TELO1, ataxia-telangiectasia mutated
外部ID	OMIM: 607585 MGI: 107202 HomoloGene: 30952 GeneCards: ATM
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	11番染色体 (ヒト)
終点	108,369,102 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	9番染色体 (マウス)
終点	53,448,040 bp
遺伝子オントロジー
分子機能	• トランスフェラーゼ活性; • DNA結合; • ヌクレオチド結合; • protein kinase activity; • DNA-dependent protein kinase activity; • protein dimerization activity; • protein N-terminus binding; • 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity; • キナーゼ活性; • protein serine/threonine kinase activity; • 血漿タンパク結合; • ATP binding; • protein-containing complex binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • DNA repair complex; • 紡錘体; • 核質; • テロメア; • cytoplasmic vesicle; • 細胞核; • 核小体;
生物学的プロセス	• 体節形成; • response to ionizing radiation; • neuron apoptotic process; • reciprocal meiotic recombination; • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest; • 低酸素症への反応; • female gamete generation; • determination of adult lifespan; • リン酸化; • establishment of protein-containing complex localization to telomere; • meiotic telomere clustering; • peptidyl-serine autophosphorylation; • DNA damage checkpoint signaling; • regulation of telomerase activity; • positive regulation of telomerase catalytic core complex assembly; • positive regulation of telomere maintenance via telomerase; • positive regulation of neuron death; • mitotic spindle assembly checkpoint signaling; • oocyte development; • lipoprotein catabolic process; • regulation of cell cycle; • タンパク質リン酸化; • 心臓発生; • 脳発生; • positive regulation of neuron apoptotic process; • negative regulation of telomere capping; • positive regulation of telomere maintenance via telomere lengthening; • peptidyl-serine phosphorylation; • cellular response to gamma radiation; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage; • V(D)J遺伝子再構成; • positive regulation of apoptotic process; • regulation of cellular response to heat; • pre-B cell allelic exclusion; • 細胞周期; • histone mRNA catabolic process; • cellular response to nitrosative stress; • positive regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator; • double-strand break repair via nonhomologous end joining; • negative regulation of B cell proliferation; • シグナル伝達; • establishment of RNA localization to telomere; • アポトーシス; • DNA複製; • DNA double-strand break processing; • regulation of signal transduction by p53 class mediator; • regulation of autophagy; • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process; • cellular response to X-ray; • double-strand break repair via homologous recombination; • regulation of apoptotic process; • negative regulation of TORC1 signaling; • 卵胞発生; • 免疫系プロセス; • immunoglobulin production; • DNA damage induced protein phosphorylation; • male meiotic nuclear division; • female meiotic nuclear division; • 女性生殖腺発生; • post-embryonic development; • multicellular organism growth; • 自己リン酸化; • 胸腺発生; • chromosome organization involved in meiotic cell cycle; • DNA修復; • cellular response to DNA damage stimulus; • regulation of telomere maintenance via telomerase; • positive regulation of DNA catabolic process; • regulation of microglial cell activation; • regulation of cellular response to gamma radiation; • positive regulation of response to DNA damage stimulus; • telomere maintenance; • replicative senescence; • positive regulation of gene expression; • positive regulation of cell migration; • positive regulation of cell adhesion; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • cellular response to retinoic acid;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	472
	11920
	ENSG00000149311
	ENSMUSG00000034218
	Q13315,A0A024R3C7,E9PRG7
	Q62388
NM_000051; NM_138292; NM_138293; NM_001351834; NM_001351835;
	NM_001351836
	NM_007499
	NP_000042; NP_001338763; NP_001338764; NP_001338765; NP_000042.3
	NP_031525
	ウィキデータ
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ATM（ataxia telangiectasia mutated）は、DNAの二本鎖切断によってリクルートされて活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである。ATMは、DNA損傷チェックポイントの活性化を開始する重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、DNA修復やアポトーシスを引き起こす。p53、CHK2、BRCA1、NBS1、H2AXを含む、ATMの標的となるタンパク質のうちのいくつかはがん抑制因子である。

ATM遺伝子は1995年にYosef Shilohによって発見され^[5]、ATMという名称は、その遺伝子の変異（mutation）が毛細血管拡張性運動失調症（ataxia–telangiectasia）の原因であることに由来する^[6]。1998年にShilohの研究室とKastanの研究室は、ATMがDNA損傷によって活性が昂進するプロテインキナーゼであることをそれぞれ独自に示した^[7]^[8]。

概要

細胞周期を通じて、DNAの損傷は監視されている。損傷は複製時のエラーや代謝の副産物、有毒な薬剤や電離放射線によって生じる。細胞周期にはさまざまなDNA損傷チェックポイントが存在し、細胞周期の次の段階への移行を阻害したり、現在の段階にとどまらせたりしている。細胞周期の主要なチェックポイントとしてはG₁/SチェックポイントとG₂/Mチェックポイントがあり、細胞周期の正確な進行を維持している。ATMはDNA損傷後、特に二本鎖切断後に細胞周期の進行を遅らせる役割がある^[9]。ATMは、MRN複合体などの二本鎖切断を検知するタンパク質によって二本鎖切断部位にリクルートされる。その後、ATMはNBS1や他の二本鎖切断修復タンパク質をリン酸化する。こうして修飾された媒介タンパク質はDNA損傷シグナルを増幅し、CHK2やp53などの下流のエフェクターへシグナルを伝達する。

構造

PIKKファミリーの4つのメンバー間で保存されている4つのドメインの模式図^[10]。

ATM遺伝子は3056アミノ酸からなる約 350 kDaのタンパク質をコードする^[11]。ATMはPI3K関連キナーゼ（英語版）（PIKK）スーパーファミリーに属する。PIKKスーパーファミリーは6つのセリン/スレオニンキナーゼからなり、PI3キナーゼ（PI3K）との配列類似性を示す。このファミリーにはATR、DNA-PKcs、ｍTORが含まれる。ATMは特徴的な5つのドメインからなり、N末端側からC末端側へ、HEATリピートドメイン、FRAP-ATM-TRRAP（英語版）（FAT）ドメイン、キナーゼドメイン（KD）、PIKK調節ドメイン（PDR）、FAT-C末端（FATC）ドメインの順に並んでいる。HEATリピートはNBS1のC末端に直接結合する。FATドメインはATMのキナーゼドメインと相互作用し、ATM自身のC末端領域を安定化する。キナーゼドメインはキナーゼ活性をもち、PRDとFATCドメインはその活性を調節する。ATMの全体構造は解かれていないが、その構造はDNA-PKcsときわめて類似しており、コンフォメーション変化後にヘッド領域と長いアーム領域が二本鎖DNAを包み込むと考えられている。N末端のドメインはFATドメインとともにαヘリックス構造をとると予測されている。このαヘリックス構造は、同じくHEATリピートを持つハンチンチンタンパク質でみられるような、曲がった管状の三次構造を形成すると考えられている。FATCは約30アミノ酸からなるC末端のドメインである。その配列は高度に保存されており、αヘリックスに続く鋭いターン構造からなり、ジスルフィド結合によって安定化されている^[10]。

機能

DNA二本鎖切断に対するATMを介した二段階応答。迅速な応答では、活性化されたATMはエフェクターキナーゼCHK2をリン酸化し、CHK2はCDC25Aをリン酸化してCDC25Aをユビキチン化と分解の標的とする。その結果リン酸化されたCDK/サイクリンが蓄積し、細胞周期の進行がブロックされる。遅延型応答では、ATMはp53とその阻害因子であるMDM2をリン酸化する。p53はCHK2によってもリン酸化される。その結果、p53は安定化されて活性化され、CDK阻害因子p21の発現が増加し、CDK活性を低く抑えることで長期間の細胞周期停止を維持する^[12]。

MRE11、RAD50、NBS1（酵母ではXRS2）からなる複合体はヒトではMRN複合体と呼ばれ、ATMを二本鎖切断部位へリクルートし、切断部の両端を保持する。ATMはNBS1サブユニットと直接相互作用し、ヒストンバリアントH2AXのSer139をリン酸化する^[13]。このリン酸化によって、BRCTドメイン（英語版）を持つアダプタータンパク質の結合部位が形成される。こうしたアダプタータンパク質は、エフェクターとなるプロテインキナーゼCHK2やがん抑制因子p53を含むさまざまな因子をリクルートする。ATMを介したDNA損傷応答は迅速な応答と遅延した応答から構成される。エフェクターキナーゼCHK2はATMによってリン酸化され活性化される。活性化されたCHK2はプロテインホスファターゼ CDC25A（英語版）をリン酸化し、その結果CDC25Aは分解されてCDK/サイクリンBを脱リン酸化することができなくなり、細胞周期が停止する。この迅速な応答で二本鎖切断を修復することができなかった場合、ATMはさらにMDM2とp53のSer15をリン酸化する^[14]。p53はエフェクターキナーゼCHK2によってもリン酸化される。こうしたリン酸化によってp53は安定化されて活性化され、CDK阻害因子p21を含む多数のp53標的遺伝子の転写が行われる。その結果、細胞周期の長期停止やアポトーシスまでもが引き起こされることもある^[12]。

ATMは、機能不全の古いミトコンドリアを除去するマイトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）の調節因子として、ミトコンドリアの恒常性にも関与している可能性がある^[15]。ATM活性の増大はウイルス感染時にも生じ、デングウイルスの感染初期にオートファジーの誘導と小胞体ストレス応答の一部として活性化される^[16]。

調節

二本鎖切断後のATMの活性化には機能的なMRN複合体が必要である。この複合体は哺乳類細胞ではATMの上流で機能し、CHK2やp53などの基質に対するATMの親和性を増大させるようなコンフォメーション変化を誘導する^[9]。二本鎖切断がない状態では、不活性なATMは二量体または多量体として細胞内に存在している。DNA損傷に伴って、ATMはSer1981残基を自己リン酸化する。このリン酸化はATM二量体の解離を引き起こし、活性型のATM単量体が遊離する^[17]。ATMキナーゼの正常な活性にはさらなる自己リン酸化（Ser367とSer1893）が必要である。MRN複合体によるATMの活性化には、MRE11に結合するMDC1による二本鎖切断末端へのATMのリクルートと、その後のNBS1のC末端を介したキナーゼ活性の促進、という少なくとも2つの段階が先行して起こることが必要である。キナーゼドメインの活性の調節には、FAT、PRD、FATCの3つのドメインが関与している。FATドメインはATMのキナーゼドメインと相互作用し、ATM自身のC末端領域を安定化する。FATCドメインはキナーゼ活性に重要であり、変異に対する感受性が高い。FATCドメインはタンパク質間相互作用を媒介し、例えば、ATMのLys2016をアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼ TIP60と相互作用する。アセチル化はPRDドメインのC末端部分に対して行われ、ATMキナーゼの活性化と単量体への変換に必要である。PRDドメイン全体の欠失はATMのキナーゼ活性が喪失させるが、小さな欠失は活性に影響を与えない^[10]。

がんにおける役割

毛細血管拡張性運動失調症（AT）は、小脳の変性、放射線に対する極度の細胞感受性、がんの遺伝的素因によって特徴づけられる稀少疾患である。ATの患者は全てATM遺伝子に変異を有している。他のAT様の疾患の大部分では、MRN複合体のタンパク質をコードする遺伝子に欠陥が生じている。ATMタンパク質の特徴の1つは二本鎖切断の形成後、迅速に活性が増大することである^[18]^[19]。ATMキナーゼの基質はDNA修復、アポトーシス、G₁/S期チェックポイント、S期内チェックポイント、G₂/M期チェックポイント、遺伝子調節、翻訳開始、テロメアの維持など広範囲に関与しているため、ATの患者ではさまざまな表現型となって表出する^[20]。ATMの欠陥は特定のタイプのDNA損傷の修復に重大な影響を与え、不適切な修復によってがんが生じる可能性がある。ATの患者は乳がんのリスクが高いが、これはATMがDNA損傷後にBRCA1やその結合タンパク質と相互作用してリン酸化を行うためである^[21]。マントル細胞リンパ腫、T-ALL、atypical CLL、T-PLL（英語版）を含む特定種の白血病やリンパ腫もATMの欠陥と関係している^[22]。

散発性がんにおけるATM変異の頻度

散発性のがんにおいて、ATM遺伝子の変異が見つかる頻度は比較的低い。COSMIC（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer）によると、ATMのヘテロ接合型変異の頻度は、卵巣がん713試料の0.7%、中枢神経系のがん859試料の0.9%、乳がん1120試料の1.9%、腎臓がん847試料の2.1%、大腸がん782試料の4.6%、肺がん1040試料の7.2%、造血系・リンパ系組織のがん1790試料の11.1%でみられた^[23]。

がんにおいて高頻度でみられるATMのエピジェネティックな欠陥

ATMは、さまざまながんにおいて高頻度でプロモーター領域の高メチル化が見られるDNA修復遺伝子の1つである。ATM遺伝子のプロモーターのメチル化はATMのmRNAやタンパク質の発現の減少を引き起こす。

脳腫瘍の73%以上でATM遺伝子のプロモーターがメチル化されており、ATMのプロモーターのメチル化とタンパク質発現には強い逆相関が存在する（p < 0.001）^[24]。

ATM遺伝子のプロモーターは小さな非触知乳がんの53%で高メチル化が観察されており^[25]、ステージII以降の乳がんでは78%で高メチル化がみられ、ATMのmRNA存在量の低下とATM遺伝子プロモーターのメチル化の異常には極めて有意な相関（P = 0.0006）が存在している^[26]。

非小細胞性肺がん（NSCLC）では、腫瘍とその周囲の組織学的に腫瘍と関係していない肺組織におけるATMのプロモーターのメチル化は、それぞれ69%と59%であることが示された。しかし、より進行したNSCLCではATMのプロモーターのメチル化の頻度は22％へと低下した^[27]。周囲の肺組織におけるATMプロモーターのメチル化は、ATMの欠乏がNSCLCへの進行を導く初期の発がん素地である可能性を示唆している。

頭頸部の扁平上皮がんでは、腫瘍の42%でATMのプロモーターのメチル化がみられた^[28]。

DNA損傷はがんの主要な根本原因であり、多くのがんの根底にはDNA修復の欠陥がある可能性が高いと考えられている^[29]^[30]。DNA修復が不十分な場合、DNA損傷が蓄積する傾向がある。DNA複製時、こうした過剰なDNA損傷はエラー率の高い損傷乗り越え合成（translesion synthesis）による変異を増加させる可能性がある。また、過剰なDNA損傷はDNA修復時のエラーによってエピジェネティックな変化を増加させる可能性がある^[31]^[32]。こうした変異やエピジェネティックな変化はがんの発生へとつながる可能性がある。多くのがんで頻繁にみられるATMのエピジェネティックな欠乏は、こうしたがんの進行に寄与している可能性が高い。

減数分裂

ATMは減数分裂の前期に機能する^[33]。野生型のATM遺伝子はヒトの精巣では体細胞（皮膚線維芽細胞など）と比較して4倍のレベルで発現している^[34]。マウスとヒトの双方で、ATMの欠乏はメスとオスの不妊を引き起こす。ATMの発現の欠乏は減数分裂の第一分裂前期を大きく破壊する^[35]。さらに、ATMを介したDNAの二本鎖切断修復の機能不全は、マウスとヒトの卵母細胞の老化の推定原因として同定されている^[36]。ATM遺伝子の発現は、他の重要な二本鎖切断修復遺伝子と同様、マウスとヒトの卵母細胞では年齢とともに低下し、並行して原始卵胞では二本鎖切断の増加がみられる^[36]。これらは、ATMを介した相同組換え修復が減数分裂で重要な機能を果たしていることを示唆している。

相互作用

ATMは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

ABL^[37]^[38]^[39]
BRCA1^[21]^[40]^[41]^[42]^[43]^[44]^[45]
BLM（英語版）^[41]^[46]
DNA-PKcs^[40]^[47]
FANCD2（英語版）^[48]^[49]
MRE11A^[40]^[41]
NBN^[40]^[41]
P53^[40]^[50]^[51]^[52]^[53]
RAD17（英語版）^[40]^[54]
RAD51^[37]
RBBP8（英語版）^[40]^[55]
RHEB（英語版）^[56]
RRM2B^[57]
SMC1A（英語版）^[58]
TERF1（英語版）^[38]
TP53BP1（英語版）^[59]^[60]

Tefu

キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterのTefuタンパク質は、ヒトのATMタンパク質の構造的・機能的ホモログである^[61]。TefuはATMと同様、DNA修復と卵母細胞における減数分裂時の正常レベルの組換えに必要である。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000149311 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000034218 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science 268: 1749–53. (June 1995). Bibcode: 1995Sci...268.1749S. doi:10.1126/science.7792600. PMID 7792600.
^ “Entrez Gene: ATM ataxia telangiectasia mutated (includes complementation groups A, C and D)”. 2020年7月19日閲覧。
^ “Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage”. Science 281: 1674–7. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1674B. doi:10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.
^ “Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53”. Science 281: 1677–9. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1677C. doi:10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.
^ ^a ^b “Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks”. Oncogene 26 (56): 7741–8. (December 2007). doi:10.1038/sj.onc.1210872. PMID 18066086.
^ ^a ^b ^c “Emerging common themes in regulation of PIKKs and PI3Ks”. EMBO J. 28 (20): 3067–73. (October 2009). doi:10.1038/emboj.2009.281. PMC 2752028. PMID 19779456.
^ “Serine-protein kinase ATM - Homo sapiens (Human)”. 2020年7月25日閲覧。
^ ^a ^b Morgan, David O. (2007). The cell cycle: Principles of Control. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920610-0
^ “Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks)”. Curr Protoc Cytom Chapter 7: Unit 7.27. (November 2004). doi:10.1002/0471142956.cy0727s30. ISBN 0-471-14295-6. PMID 18770804.
^ “Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53”. Science 281 (5383): 1677–9. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1677C. doi:10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.
^ “Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia”. Blood 119 (6): 1490–500. (2012). doi:10.1182/blood-2011-08-373639. PMC 3286212. PMID 22144182.
^ “Dengue-induced autophagy, virus replication and protection from cell death require ER stress (PERK) pathway activation”. Cell Death and Disease 7 (e2127): e2127. (2016). doi:10.1038/cddis.2015.409. PMC 4823927. PMID 26938301.
^ “DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation”. Nature 421 (6922): 499–506. (January 2003). Bibcode: 2003Natur.421..499B. doi:10.1038/nature01368. PMID 12556884.
^ “The role of ATM in DNA damage responses and cancer”. Oncogene 17 (25): 3301–8. (December 1998). doi:10.1038/sj.onc.1202577. PMID 9916992.
^ “Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage”. Science 281 (5383): 1674–7. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1674B. doi:10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.
^ “DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways”. DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 889–900. (2004). doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.
^ ^a ^b “Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage”. Cancer Res. 60 (18): 5037–9. (September 2000). PMID 11016625.
^ “The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers”. BMC Cancer 7: 152. (2007). doi:10.1186/1471-2407-7-152. PMC 1959234. PMID 17683622.
^ “ATM signalling and cancer”. Oncogene 33 (26): 3351–60. (2014). doi:10.1038/onc.2013.275. PMID 23851492.
^ “Linking ATM Promoter Methylation to Cell Cycle Protein Expression in Brain Tumor Patients: Cellular Molecular Triangle Correlation in ATM Territory”. Mol. Neurobiol. 52 (1): 293–302. (2015). doi:10.1007/s12035-014-8864-9. PMID 25159481.
^ “CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) and ATM promoter methylation in patients with impalpable breast lesions”. Hum. Pathol. 46 (10): 1540–7. (2015). doi:10.1016/j.humpath.2015.06.016. PMID 26255234.
^ “The ATM gene is a target for epigenetic silencing in locally advanced breast cancer”. Oncogene 23 (58): 9432–7. (2004). doi:10.1038/sj.onc.1208092. PMID 15516988.
^ “Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system”. Clin. Cancer Res. 11 (12): 4400–5. (2005). doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. PMID 15958624.
^ “The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms”. Oral Oncol. 41 (10): 1013–20. (2005). doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.
^ “DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture”. Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. (2008). doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
^ “The DNA damage response: ten years after”. Mol. Cell 28 (5): 739–45. (2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.
^ “Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island”. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
^ “DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation”. PLOS Genetics 3 (7): e110. (Jul 2007). doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.
^ “Ataxia telangiectasia mutated expression and activation in the testis”. Biol. Reprod. 70 (4): 1206–12. (2004). doi:10.1095/biolreprod.103.024950. PMID 14681204.
^ “Expression of somatic DNA repair genes in human testes”. J. Cell. Biochem. 100 (5): 1232–9. (2007). doi:10.1002/jcb.21113. PMID 17177185.
^ “Atm deficiency results in severe meiotic disruption as early as leptonema of prophase I”. Development 125 (20): 4007–17. (1998). PMID 9735362.
^ ^a ^b “Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans”. Sci Transl Med 5 (172): 172ra21. (2013). doi:10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338. PMID 23408054.
^ ^a ^b “Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl”. J. Biol. Chem. 274 (18): 12748–52. (April 1999). doi:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.
^ ^a ^b “Telomeric protein Pin2/TRF1 as an important ATM target in response to double strand DNA breaks”. J. Biol. Chem. 276 (31): 29282–91. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M011534200. PMID 11375976.
^ “Interaction between ATM protein and c-Abl in response to DNA damage”. Nature 387 (6632): 520–3. (May 1997). Bibcode: 1997Natur.387R.520S. doi:10.1038/387520a0. PMID 9168117.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g “Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members”. J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. (Dec 1999). doi:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
^ ^a ^b ^c ^d “BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures”. Genes Dev. 14 (8): 927–39. (April 2000). doi:10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID 10783165.
^ “Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1”. Cancer Res. 60 (12): 3299–304. (June 2000). PMID 10866324.
^ “Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks”. Science 286 (5442): 1162–6. (November 1999). doi:10.1126/science.286.5442.1162. PMID 10550055.
^ “Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress”. Genes Dev. 14 (23): 2989–3002. (Dec 2000). doi:10.1101/gad.851000. PMC 317107. PMID 11114888.
^ “Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies”. J. Biol. Chem. 276 (20): 17276–80. (May 2001). doi:10.1074/jbc.M011681200. PMID 11278964.
^ “Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM”. J. Biol. Chem. 277 (34): 30515–23. (August 2002). doi:10.1074/jbc.M203801200. PMID 12034743.
^ “Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation”. J. Biol. Chem. 274 (36): 25571–5. (September 1999). doi:10.1074/jbc.274.36.25571. PMID 10464290.
^ “Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling pathways”. Cell 109 (4): 459–72. (May 2002). doi:10.1016/s0092-8674(02)00747-x. PMID 12086603.
^ “Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Exp. Cell Res. 289 (2): 211–21. (October 2003). doi:10.1016/s0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
^ “Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression”. Mol. Cell. Biol. 25 (2): 661–70. (January 2005). doi:10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. PMC 543410. PMID 15632067.
^ “BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage”. J. Biol. Chem. 279 (30): 31251–8. (July 2004). doi:10.1074/jbc.M405372200. PMID 15159397.
^ “ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction”. Nat. Genet. 20 (4): 398–400. (Dec 1998). doi:10.1038/3882. PMID 9843217.
^ “Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints”. Cancer Res. 57 (9): 1664–7. (May 1997). PMID 9135004.
^ “ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses”. Nature 411 (6840): 969–74. (June 2001). Bibcode: 2001Natur.411..969B. doi:10.1038/35082110. PMID 11418864.
^ “Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response”. Nature 406 (6792): 210–5. (July 2000). Bibcode: 2000Natur.406..210L. doi:10.1038/35018134. PMID 10910365.
^ “Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Curr. Biol. 15 (8): 702–13. (April 2005). doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902.
^ “ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (47): 18519–24. (November 2008). Bibcode: 2008PNAS..10518519C. doi:10.1073/pnas.0803313105. PMC 2587585. PMID 19015526.
^ “Involvement of the cohesin protein, Smc1, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage”. Genes Dev. 16 (5): 560–70. (March 2002). doi:10.1101/gad.970602. PMC 155347. PMID 11877376.
^ “DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1”. Nat. Cell Biol. 4 (12): 993–7. (Dec 2002). doi:10.1038/ncb884. PMID 12447390.
^ “Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX”. J. Biol. Chem. 278 (22): 19579–82. (May 2003). doi:10.1074/jbc.C300117200. PMID 12697768.
^ “Drosophila atm/telomere fusion is required for telomeric localization of HP1 and telomere position effect”. Genes Dev 18 (15): 1850–61. (July 2004). doi:10.1101/gad.1202504. PMC 517405. PMID 15256487.

外部リンク

https://web.archive.org/web/20060107000211/http://www.hprd.org/protein/06347
Drosophila telomere fusion - The Interactive Fly
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Ataxia telangiectasia
OMIM entries on Ataxia telangiectasia
Human ATM genome location and ATM gene details page in the UCSC Genome Browser.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000149311 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000034218 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[:0-5] “A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science 268: 1749–53. (June 1995). Bibcode: 1995Sci...268.1749S. doi:10.1126/science.7792600. PMID 7792600.

[:1-6] “Entrez Gene: ATM ataxia telangiectasia mutated (includes complementation groups A, C and D)”. 2020年7月19日閲覧。

[:2-7] “Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage”. Science 281: 1674–7. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1674B. doi:10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.

[:3-8] “Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53”. Science 281: 1677–9. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1677C. doi:10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.

[pmid18066086-9] “Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks”. Oncogene 26 (56): 7741–8. (December 2007). doi:10.1038/sj.onc.1210872. PMID 18066086.

[LempiäinenHalazonetis-10] “Emerging common themes in regulation of PIKKs and PI3Ks”. EMBO J. 28 (20): 3067–73. (October 2009). doi:10.1038/emboj.2009.281. PMC 2752028. PMID 19779456.

[:4-11] “Serine-protein kinase ATM - Homo sapiens (Human)”. 2020年7月25日閲覧。

[MorganDavid-12] Morgan, David O. (2007). The cell cycle: Principles of Control. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920610-0

[pmid18770804-13] “Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks)”. Curr Protoc Cytom Chapter 7: Unit 7.27. (November 2004). doi:10.1002/0471142956.cy0727s30. ISBN 0-471-14295-6. PMID 18770804.

[pmid9733515-14] “Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53”. Science 281 (5383): 1677–9. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1677C. doi:10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.

[Mitochondrial_dysfunction_in_ataxia-telangiectasia-15] “Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia”. Blood 119 (6): 1490–500. (2012). doi:10.1182/blood-2011-08-373639. PMC 3286212. PMID 22144182.

[:5-16] “Dengue-induced autophagy, virus replication and protection from cell death require ER stress (PERK) pathway activation”. Cell Death and Disease 7 (e2127): e2127. (2016). doi:10.1038/cddis.2015.409. PMC 4823927. PMID 26938301.

[pmid12556884-17] “DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation”. Nature 421 (6922): 499–506. (January 2003). Bibcode: 2003Natur.421..499B. doi:10.1038/nature01368. PMID 12556884.

[pmid9916992-18] “The role of ATM in DNA damage responses and cancer”. Oncogene 17 (25): 3301–8. (December 1998). doi:10.1038/sj.onc.1202577. PMID 9916992.

[pmid9733514-19] “Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage”. Science 281 (5383): 1674–7. (September 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1674B. doi:10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.

[pmid15279774-20] “DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways”. DNA Repair (Amst.) 3 (8–9): 889–900. (2004). doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.

[pmid11016625-21] “Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage”. Cancer Res. 60 (18): 5037–9. (September 2000). PMID 11016625.

[pmid17683622-22] “The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers”. BMC Cancer 7: 152. (2007). doi:10.1186/1471-2407-7-152. PMC 1959234. PMID 17683622.

[pmid23851492-23] “ATM signalling and cancer”. Oncogene 33 (26): 3351–60. (2014). doi:10.1038/onc.2013.275. PMID 23851492.

[pmid25159481-24] “Linking ATM Promoter Methylation to Cell Cycle Protein Expression in Brain Tumor Patients: Cellular Molecular Triangle Correlation in ATM Territory”. Mol. Neurobiol. 52 (1): 293–302. (2015). doi:10.1007/s12035-014-8864-9. PMID 25159481.

[pmid26255234-25] “CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) and ATM promoter methylation in patients with impalpable breast lesions”. Hum. Pathol. 46 (10): 1540–7. (2015). doi:10.1016/j.humpath.2015.06.016. PMID 26255234.

[pmid15516988-26] “The ATM gene is a target for epigenetic silencing in locally advanced breast cancer”. Oncogene 23 (58): 9432–7. (2004). doi:10.1038/sj.onc.1208092. PMID 15516988.

[pmid15958624-27] “Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system”. Clin. Cancer Res. 11 (12): 4400–5. (2005). doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. PMID 15958624.

[pmid16139561-28] “The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms”. Oral Oncol. 41 (10): 1013–20. (2005). doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.

[pmid18403632-29] “DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture”. Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. (2008). doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.

[pmid18082599-30] “The DNA damage response: ten years after”. Mol. Cell 28 (5): 739–45. (2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.

[Hagan-31] “Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island”. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.

[Cuozzo-32] “DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation”. PLOS Genetics 3 (7): e110. (Jul 2007). doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.

[pmid14681204-33] “Ataxia telangiectasia mutated expression and activation in the testis”. Biol. Reprod. 70 (4): 1206–12. (2004). doi:10.1095/biolreprod.103.024950. PMID 14681204.

[pmid17177185-34] “Expression of somatic DNA repair genes in human testes”. J. Cell. Biochem. 100 (5): 1232–9. (2007). doi:10.1002/jcb.21113. PMID 17177185.

[pmid9735362-35] “Atm deficiency results in severe meiotic disruption as early as leptonema of prophase I”. Development 125 (20): 4007–17. (1998). PMID 9735362.

[Titus-36] “Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans”. Sci Transl Med 5 (172): 172ra21. (2013). doi:10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338. PMID 23408054.

[pmid10212258-37] “Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl”. J. Biol. Chem. 274 (18): 12748–52. (April 1999). doi:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.

[pmid11375976-38] “Telomeric protein Pin2/TRF1 as an important ATM target in response to double strand DNA breaks”. J. Biol. Chem. 276 (31): 29282–91. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M011534200. PMID 11375976.

[pmid9168117-39] “Interaction between ATM protein and c-Abl in response to DNA damage”. Nature 387 (6632): 520–3. (May 1997). Bibcode: 1997Natur.387R.520S. doi:10.1038/387520a0. PMID 9168117.

[pmid10608806-40] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g “Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members”. J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. (Dec 1999). doi:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.

[pmid10783165-41] “BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures”. Genes Dev. 14 (8): 927–39. (April 2000). doi:10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID 10783165.

[pmid10866324-42] “Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1”. Cancer Res. 60 (12): 3299–304. (June 2000). PMID 10866324.

[pmid10550055-43] “Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks”. Science 286 (5442): 1162–6. (November 1999). doi:10.1126/science.286.5442.1162. PMID 10550055.

[pmid11114888-44] “Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress”. Genes Dev. 14 (23): 2989–3002. (Dec 2000). doi:10.1101/gad.851000. PMC 317107. PMID 11114888.

[pmid11278964-45] “Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies”. J. Biol. Chem. 276 (20): 17276–80. (May 2001). doi:10.1074/jbc.M011681200. PMID 11278964.

[pmid12034743-46] “Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM”. J. Biol. Chem. 277 (34): 30515–23. (August 2002). doi:10.1074/jbc.M203801200. PMID 12034743.

[pmid10464290-47] “Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation”. J. Biol. Chem. 274 (36): 25571–5. (September 1999). doi:10.1074/jbc.274.36.25571. PMID 10464290.

[pmid12086603-48] “Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling pathways”. Cell 109 (4): 459–72. (May 2002). doi:10.1016/s0092-8674(02)00747-x. PMID 12086603.

[pmid14499622-49] “Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Exp. Cell Res. 289 (2): 211–21. (October 2003). doi:10.1016/s0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.

[pmid15632067-50] “Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression”. Mol. Cell. Biol. 25 (2): 661–70. (January 2005). doi:10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. PMC 543410. PMID 15632067.

[pmid15159397-51] “BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage”. J. Biol. Chem. 279 (30): 31251–8. (July 2004). doi:10.1074/jbc.M405372200. PMID 15159397.

[pmid9843217-52] “ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction”. Nat. Genet. 20 (4): 398–400. (Dec 1998). doi:10.1038/3882. PMID 9843217.

[pmid9135004-53] “Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints”. Cancer Res. 57 (9): 1664–7. (May 1997). PMID 9135004.

[pmid11418864-54] “ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses”. Nature 411 (6840): 969–74. (June 2001). Bibcode: 2001Natur.411..969B. doi:10.1038/35082110. PMID 11418864.

[pmid10910365-55] “Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response”. Nature 406 (6792): 210–5. (July 2000). Bibcode: 2000Natur.406..210L. doi:10.1038/35018134. PMID 10910365.

[pmid15854902-56] “Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Curr. Biol. 15 (8): 702–13. (April 2005). doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902.

[pmid19015526-57] “ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (47): 18519–24. (November 2008). Bibcode: 2008PNAS..10518519C. doi:10.1073/pnas.0803313105. PMC 2587585. PMID 19015526.

[pmid11877376-58] “Involvement of the cohesin protein, Smc1, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage”. Genes Dev. 16 (5): 560–70. (March 2002). doi:10.1101/gad.970602. PMC 155347. PMID 11877376.

[pmid12447390-59] “DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1”. Nat. Cell Biol. 4 (12): 993–7. (Dec 2002). doi:10.1038/ncb884. PMID 12447390.

[pmid12697768-60] “Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX”. J. Biol. Chem. 278 (22): 19579–82. (May 2003). doi:10.1074/jbc.C300117200. PMID 12697768.

[pmid15256487-61] “Drosophila atm/telomere fusion is required for telomeric localization of HP1 and telomere position effect”. Genes Dev 18 (15): 1850–61. (July 2004). doi:10.1101/gad.1202504. PMC 517405. PMID 15256487.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]