SMARCA4
SMARCA4（SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4）もしくはBRG1（BRM/SWI2-related gene 1）は、ヒトではSMARCA4遺伝子にコードされるタンパク質である[5]。
機能
編集SMARCA4遺伝子にコードされるSMARCA4タンパク質はSWI/SNFファミリーに属し、ショウジョウバエのbrahmaタンパク質と類似している。このファミリーのメンバーはヘリカーゼ活性とATPアーゼ活性を持ち、遺伝子周辺のクロマチン構造を変化させることで特定の遺伝子の転写を調節していると考えられている。SMARCA4は巨大なATP依存性クロマチンリモデリング複合体（SWI/SNF複合体）の一部を構成する。この複合体は、通常はクロマチン構造によって抑制されている遺伝子の転写活性化に必要である。さらに、SMARCA4はBRCA1と結合するとともに、発がん性タンパク質CD44の発現を調節している[6]。
SMARCA4（BRG1）は転写を活性化したり抑制したりする機能を果たす。BRG1は着床前期以降の発生に重要である。ノックアウト研究で示されているように、機能的なBRG1を持たない場合には胚は透明帯を破って孵化することができず、子宮内膜（子宮壁）への着床が阻害される。BRG1は精子の発生にも重要である。精子形成過程での減数第一分裂時には高レベルのBRG1が存在する。BRG1が遺伝的損傷を受けている場合、減数分裂は第一分裂前期で停止し、精子の発生阻害による不妊が引き起こされる。また、BRG1が平滑筋発生を補助することもノックアウト研究から示されている。BRG1がノックアウトされている場合、消化管の平滑筋は収縮性を欠き、一部のケースでは腸が不完全なものとなる。また、平滑筋発生におけるBRG1ノックアウトによる他の欠陥は、出生後の動脈管開存症などの心合併症である[7][8]。
臨床的意義
編集SMARCA4（BRG1）は、がんで最も高頻度で変異が生じているATP依存性クロマチンリモデリング因子である[9]。SMARCA4遺伝子の変異は、副腎[10]と肺[11]由来のヒトがん細胞株で最初に認識された。その後、髄芽腫、膵臓がんやその他多くの腫瘍においてかなりの頻度で変異がみられることが明らかとなった[12][13][14]。
がんにおけるBRG1の変異はミスセンス変異の選択性が異常に高く、ATPアーゼドメインを標的としたヘテロ接合型変異が高頻度で生じている[9][15]。変異は高度に保存されたATPアーゼ配列に集中しており[16]、ATP結合ポケットやDNA結合面など機能的に重要な表面に位置している[15]。こうした変異は優性に作用し、エンハンサー[15]やプロモーター[16]領域におけるクロマチン調節機能を変化させる。
BRG1の変異はMYC遺伝子の状況依存的な発現変化と関係しており、このことはBRG1とMYCが機能的に関係していることを示している[11][15][17]。他の研究では、肺がんやその他の腫瘍種においてBRG1とレチノイン酸やグルココルチコイドによる細胞分化との因果関係が示されており、BRG1はがん細胞による未分化状態の遺伝子発現プログラムの維持を可能にし、重要な細胞過程の制御に影響を与えている。このことは、一部の白血病に対しては有効なこれらの化合物を用いた治療が肺がんやその他の固形腫瘍に対しては効果が乏しいことの説明にもなっている[18]。
抗がん剤に対する感受性や抵抗性におけるBRG1の役割は、ヒ素ベースの抗がん剤であるダリナパルシンの作用機序の解明によって浮き彫りとなった。ダリナパルシンはBRG1のリン酸化を誘導し、クロマチンからの除去をもたらすことが示された。クロマチンから除去されることで、BRG1は転写コレギュレーターとして作用することができなくなる。その結果、細胞は保護酵素であるHO-1を発現することができなくなる[19]。
相互作用
編集SMARCA4は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
- ACTL6A[20][21]
- ARID1A[20][21]
- ARID1B[22][23]
- BRCA1[24][25]
- CTNNB1[26]
- CBX5[27]
- CREBBP[28][29]
- CCNE1[30][31]
- ESR1[28][32]
- FANCA[33][34]
- HSP90B1[33]
- ING1[35]
- Myc[36][37]
- NR3C1[38][39]
- P53[40]
- POLR2A[20][21][41]
- PHB[42]
- SIN3A[35][41]
- SMARCB1[20][21][33][41][43]
- SMARCC1[20][21][33][41]
- SMARCC2[20][21][33]
- SMARCE1[20][21]
- STAT2[44]
- STK11[45]
出典
編集- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000127616 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032187 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “Two human homologues of Saccharomyces cerevisiae SWI2/SNF2 and Drosophila brahma are transcriptional coactivators cooperating with the estrogen receptor and the retinoic acid receptor”. Nucleic Acids Research 22 (10): 1815–20. (May 1994). doi:10.1093/nar/22.10.1815. PMC 308079. PMID 8208605.
- ^ “Entrez Gene: SMARCA4 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4”. 2023年4月30日閲覧。
- ^ “An essential role for a mammalian SWI/SNF chromatin-remodeling complex during male meiosis”. Development 139 (6): 1133–40. (March 2012). doi:10.1242/dev.073478. PMC 3283123. PMID 22318225.
- ^ “SWI/SNF complexes containing Brahma or Brahma-related gene 1 play distinct roles in smooth muscle development”. Molecular and Cellular Biology 31 (13): 2618–31. (July 2011). doi:10.1128/MCB.01338-10. PMC 3133369. PMID 21518954.
- ^ a b “The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 6 (8): a026930. (August 2016). doi:10.1101/cshperspect.a026930. PMC 4968166. PMID 27413115.
- ^ “The retinoblastoma protein and BRG1 form a complex and cooperate to induce cell cycle arrest”. Cell 79 (1): 119–30. (October 1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90405-7. PMID 7923370.
- ^ a b “Frequent BRG1/SMARCA4-inactivating mutations in human lung cancer cell lines”. Human Mutation 29 (5): 617–22. (May 2008). doi:10.1002/humu.20730. PMID 18386774.
- ^ “Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma”. Nature 488 (7409): 100–5. (August 2012). Bibcode: 2012Natur.488..100J. doi:10.1038/nature11284. PMC 3662966. PMID 22832583.
- ^ “Convergent structural alterations define SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) chromatin remodeler as a central tumor suppressive complex in pancreatic cancer”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (5): E252–9. (January 2012). doi:10.1073/pnas.1114817109. PMC 3277150. PMID 22233809.
- ^ “The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers”. PLOS ONE 8 (1): e55119. (2013). Bibcode: 2013PLoSO...855119S. doi:10.1371/journal.pone.0055119. PMC 3552954. PMID 23355908.
- ^ a b c d “Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers”. Nature Structural & Molecular Biology 25 (1): 61–72. (January 2018). doi:10.1038/s41594-017-0007-3. PMC 5909405. PMID 29323272.
- ^ a b “Smarca4 ATPase mutations disrupt direct eviction of PRC1 from chromatin”. Nature Genetics 49 (2): 282–288. (February 2017). doi:10.1038/ng.3735. PMC 5373480. PMID 27941795.
- ^ “The SWI/SNF genetic blockade: effects in cell differentiation, cancer and developmental diseases”. Oncogene 33 (21): 2681–9. (May 2014). doi:10.1038/onc.2013.227. PMID 23752187.
- ^ “The tumour suppressor and chromatin-remodelling factor BRG1 antagonizes Myc activity and promotes cell differentiation in human cancer”. EMBO Molecular Medicine 4 (7): 603–16. (July 2012). doi:10.1002/emmm.201200236. PMC 3407948. PMID 22407764.
- ^ “The novel arsenical Darinaparsin circumvents BRG1-dependent, HO-1-mediated cytoprotection in leukemic cells”. Leukemia 27 (11): 2220–8. (November 2013). doi:10.1038/leu.2013.54. PMID 23426167.
- ^ a b c d e f g “Purification and biochemical heterogeneity of the mammalian SWI-SNF complex”. The EMBO Journal 15 (19): 5370–82. (October 1996). doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00921.x. PMC 452280. PMID 8895581.
- ^ a b c d e f g “Rapid and phosphoinositol-dependent binding of the SWI/SNF-like BAF complex to chromatin after T lymphocyte receptor signaling”. Cell 95 (5): 625–36. (November 1998). doi:10.1016/S0092-8674(00)81633-5. PMID 9845365.
- ^ “Cloning and characterization of hELD/OSA1, a novel BRG1 interacting protein”. The Biochemical Journal 364 (Pt 1): 255–64. (May 2002). doi:10.1042/bj3640255. PMC 1222568. PMID 11988099.
- ^ “Largest subunits of the human SWI/SNF chromatin-remodeling complex promote transcriptional activation by steroid hormone receptors”. The Journal of Biological Chemistry 277 (44): 41674–85. (November 2002). doi:10.1074/jbc.M205961200. PMID 12200431.
- ^ “BRCA1 interacts with dominant negative SWI/SNF enzymes without affecting homologous recombination or radiation-induced gene activation of p21 or Mdm2”. Journal of Cellular Biochemistry 91 (5): 987–98. (April 2004). doi:10.1002/jcb.20003. PMID 15034933.
- ^ “BRCA1 is associated with a human SWI/SNF-related complex: linking chromatin remodeling to breast cancer”. Cell 102 (2): 257–65. (July 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)00030-1. PMID 10943845.
- ^ “The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation”. The EMBO Journal 20 (17): 4935–43. (September 2001). doi:10.1093/emboj/20.17.4935. PMC 125268. PMID 11532957.
- ^ “Selective interaction between the chromatin-remodeling factor BRG1 and the heterochromatin-associated protein HP1alpha”. The EMBO Journal 21 (21): 5797–806. (November 2002). doi:10.1093/emboj/cdf560. PMC 131057. PMID 12411497.
- ^ a b “BRG-1 is recruited to estrogen-responsive promoters and cooperates with factors involved in histone acetylation”. Molecular and Cellular Biology 20 (20): 7541–9. (October 2000). doi:10.1128/MCB.20.20.7541-7549.2000. PMC 86306. PMID 11003650.
- ^ “Factors associated with the mammalian RNA polymerase II holoenzyme”. Nucleic Acids Research 26 (3): 847–53. (February 1998). doi:10.1093/nar/26.3.847. PMC 147327. PMID 9443979.
- ^ “BRG1, a component of the SWI-SNF complex, is mutated in multiple human tumor cell lines”. Cancer Research 60 (21): 6171–7. (November 2000). PMID 11085541.
- ^ “Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest”. Molecular and Cellular Biology 19 (2): 1460–9. (February 1999). doi:10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID 9891079.
- ^ “Ligand-dependent interaction between the estrogen receptor and the human homologues of SWI2/SNF2”. Gene 188 (1): 95–100. (March 1997). doi:10.1016/S0378-1119(96)00785-8. PMID 9099865.
- ^ a b c d e “Fanconi anemia protein, FANCA, associates with BRG1, a component of the human SWI/SNF complex”. Human Molecular Genetics 10 (23): 2651–60. (November 2001). doi:10.1093/hmg/10.23.2651. PMID 11726552.
- ^ “Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Experimental Cell Research 289 (2): 211–21. (October 2003). doi:10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
- ^ a b “Role of the Sin3-histone deacetylase complex in growth regulation by the candidate tumor suppressor p33(ING1)”. Molecular and Cellular Biology 22 (3): 835–48. (February 2002). doi:10.1128/MCB.22.3.835-848.2002. PMC 133546. PMID 11784859.
- ^ “Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry”. Molecular Systems Biology 3 (1): 89. (2007). doi:10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931.
- ^ “BAF53 forms distinct nuclear complexes and functions as a critical c-Myc-interacting nuclear cofactor for oncogenic transformation”. Molecular and Cellular Biology 22 (5): 1307–16. (March 2002). doi:10.1128/MCB.22.5.1307-1316.2002. PMC 134713. PMID 11839798.
- ^ “BAF60a mediates critical interactions between nuclear receptors and the BRG1 chromatin-remodeling complex for transactivation”. Molecular and Cellular Biology 23 (17): 6210–20. (September 2003). doi:10.1128/MCB.23.17.6210-6220.2003. PMC 180928. PMID 12917342.
- ^ “Recruitment of the SWI-SNF chromatin remodeling complex as a mechanism of gene activation by the glucocorticoid receptor tau1 activation domain”. Molecular and Cellular Biology 20 (6): 2004–13. (March 2000). doi:10.1128/MCB.20.6.2004-2013.2000. PMC 110817. PMID 10688647.
- ^ “SWI/SNF complex interacts with tumor suppressor p53 and is necessary for the activation of p53-mediated transcription”. The Journal of Biological Chemistry 277 (25): 22330–7. (June 2002). doi:10.1074/jbc.M111987200. PMID 11950834.
- ^ a b c d “Purification and characterization of mSin3A-containing Brg1 and hBrm chromatin remodeling complexes”. Genes & Development 15 (5): 603–18. (March 2001). doi:10.1101/gad.872801. PMC 312641. PMID 11238380.
- ^ “Prohibitin requires Brg-1 and Brm for the repression of E2F and cell growth”. The EMBO Journal 21 (12): 3019–28. (June 2002). doi:10.1093/emboj/cdf302. PMC 126057. PMID 12065415.
- ^ “Transcriptional activation domains of human heat shock factor 1 recruit human SWI/SNF”. Molecular and Cellular Biology 21 (17): 5826–37. (September 2001). doi:10.1128/MCB.21.17.5826-5837.2001. PMC 87302. PMID 11486022.
- ^ “Chromatin-remodelling factor BRG1 selectively activates a subset of interferon-alpha-inducible genes”. Nature Cell Biology 4 (10): 774–81. (October 2002). doi:10.1038/ncb855. PMID 12244326.
- ^ “LKB1 associates with Brg1 and is necessary for Brg1-induced growth arrest”. The Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32415–8. (August 2001). doi:10.1074/jbc.C100207200. PMID 11445556.
関連文献
編集- “Involvement of the chromatin-remodeling factor BRG1/SMARCA4 in human cancer”. Epigenetics 3 (2): 64–8. (2008). doi:10.4161/epi.3.2.6153. PMID 18437052.
- “Sensing stress and responding to stress”. Stress-Inducible Cellular Responses. 77. (1996). 121–37. doi:10.1007/978-3-0348-9088-5_9. ISBN 978-3-0348-9901-7. PMID 8856972
- “Chromatin remodeling: nucleosomes bulging at the seams”. Current Biology 12 (7): R245–7. (April 2002). doi:10.1016/S0960-9822(02)00782-0. PMID 11937040.