HNF1A
HNF1A（hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A）は、ヒトでは12番染色体に位置するHNF1A遺伝子によってコードされる転写因子である[5][6][7]。HNF1Aは多くの組織や細胞種において普遍的に発現している[8]。HNF1Aは肝臓で高度に発現している転写因子であり、いくつかの肝特異的遺伝子の発現調節に関与している[9]。HNF1A遺伝子の変異は糖尿病の原因となることが知られている[10]。また、HNF1A遺伝子には冠動脈疾患のリスクの増加と関係する27のSNPのうちの1つが含まれる[11]。
構造
編集遺伝子
編集HNF1A遺伝子は12番染色体のバンド12q24.2に位置し、10個のエクソンを持つ[7][12]。この遺伝子からは、選択的スプライシングによって8種類のアイソフォームが産生される[13]。
タンパク質
編集HNF1Aタンパク質はHNF1ホメオボックスファミリーに属する。N末端の二量体化ドメイン（1–32番残基）、非典型的POUホメオドメインを含む二分節型DNA結合ドメイン（98–280番残基）、C末端のトランス活性化ドメイン（281–631番残基）の3つの機能的ドメインを持つ[14][15]。また、二量体化ドメインとDNA結合ドメインを連結する柔軟なリンカー領域（33–97番残基）も存在する[15]。結晶構造はいくつか解かれており、二量体化ドメインはターン構造で隔てられた2つのαヘリックスが二量体化することで4ヘリックスバンドルを形成している。DNA結合モチーフはヘリックスターンヘリックスを形成しており、モチーフには3本のαヘリックスからなるPOUホメオドメインが含まれている。このホメオドメインは、典型的ホメオドメインフォールドと比較して、2番目と3番目のヘリックスの間に伸長したループが挿入された非典型的構造をしている。この非典型的挿入部は相互作用面を安定化して転写効率を改善していると考えられている[14]。二量体化ドメインはホモまたはヘテロ二量体化を担う。形成された二量体にはαヘリックス1と1′からなる固い「ミニジッパー」構造が含まれ、αヘリックス2と2′からなる柔軟なC末端部分とは非典型的な強固なターン構造で連結されている[15]。
機能
編集HNF1Aは肝臓、腎臓、膵臓、腸、胃、脾臓、胸腺、精巣、皮膚のケラチノサイトやメラノサイトで発現している転写因子である[16]。腸管上皮細胞の成長や細胞系統の分化に影響を与えることが示されている。また、HNF1Aは成熟B細胞形成における重要な細胞内因性転写因子である[17][18][19]。グルコース代謝や糖尿病に対するHNF1Aの関与も報告されており、膵臓β細胞におけるグルコーストランスポーターGLUT1やGLUT2の発現や、膵島におけるACE2の発現に関与している[20][21]。HNF1Aは、DPP-4（CD26）など2型糖尿病の管理に関与するいくつかのタンパク質の転写を促進する[22][23]。HNF1Aは他の器官においてもさまざまな代謝経路に関与しており、腸や腎臓では胆汁酸トランスポーターの転写調節因子である[24]。HNF1Aは肝臓の有機カチオントランスポーターの促進に関与しており、これらは特定の種類の薬剤の取り込みを担うため、その機能の喪失は薬物代謝の問題を引き起こす場合がある[25]。さらに、HNF1Aはフィブリノゲン、C反応性タンパク、IL-1受容体など炎症に関与する急性期タンパク質の発現を調節する[26]。膵臓腫瘍や肝細胞腺腫では、正常な隣接組織と比較してHNF1Aの発現レベルが有意に低いことが観察されており、HNF1Aが腫瘍の抑制に関与している可能性が示唆されている[27][28]。
臨床的意義
編集HNF1Aの変異は、「単一遺伝子糖尿病」の1種である若年発症成人型糖尿病3型（MODY3）[6]や肝細胞腺腫の原因となる場合がある。HNF1タンパク質は卵巣の明細胞がんにも存在する[29][30]。
ヒトでは、HNF1Aの変異は低用量スルホニル尿素薬応答性の糖尿病を引き起こす[31]。HNF1Aのヘテロ接合型変異を原因とする糖尿病患者でみられる極度のスルホニル尿素感受性は、糖尿病患者におけるHNF1Aの重要性を示すとともに、患者管理に遺伝薬理学がいかに寄与するかの明確な例となっている[32]。HNF1Aの変異を原因とするMODYの患者（30歳以下の糖尿病診断症例の約3%を占める）はスルホニル尿素薬治療に対して極めて高い感受性を示し、インスリン治療から移行できる[10]。HNF1A変異を原因とする糖尿病の患者はスルホニル尿素薬の血糖降下作用に対する感受性が高いことが記録されており、これは血糖降下薬に対する応答の変化が原因のようである。この効果はHNF1A欠乏モデルと一致しており、高血糖患者の管理における遺伝的基礎の重要性を示唆している[10]。HNF1Aに広くみられる遺伝的多様性も2型糖尿病発症のリスクや若年発症型糖尿病の浸透度の増加と関係している[33]。
臨床マーカー
編集多遺伝子座による遺伝的リスクスコア研究では、HNF1A遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づいて、冠動脈疾患イベントの発生と再発のリスクの高い人物の特定が行われており、高リスク群ではスタチン治療の臨床的有効性が最も大きいことが示されている。この研究はコミュニティコホート研究（the Malmo Diet and Cancer study）と、一次予防コホート（JUPITER、ASCOT）と二次予防コホート（CARE、PROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいたものである[11]。
相互作用
編集HNF1Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
出典
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