シクロオキシゲナーゼ2

PTGS2
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	5F1A, 5F19, 5IKQ, 5IKT, 5IKV, 5IKR
識別子
記号	PTGS2, COX-2, COX2, GRIPGHS, PGG/HS, PGHS-2, PHS-2, hCox-2, prostaglandin-endoperoxide synthase 2
外部ID	OMIM: 600262 MGI: 97798 HomoloGene: 31000 GeneCards: PTGS2
EC番号	1.14.99.1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	1番染色体 (ヒト)
終点	186,680,922 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	1番染色体 (マウス)
終点	149,983,978 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• arachidonate 15-lipoxygenase activity; • 金属イオン結合; • ヘム結合; • 酵素結合; • 酸化還元酵素活性; • protein homodimerization activity; • dioxygenase activity; • 血漿タンパク結合; • peroxidase activity; • prostaglandin-endoperoxide synthase activity; • oxidoreductase activity, acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, incorporation of two atoms of oxygen; • トランスフェラーゼ活性;
細胞の構成要素	• 細胞質; • endoplasmic reticulum lumen; • 膜; • カベオラ; • neuron projection; • オルガネラ膜; • 小胞体; • intracellular membrane-bounded organelle; • endoplasmic reticulum membrane; • 高分子複合体;
生物学的プロセス	• response to fructose; • 学習; • 有機物への反応; • lipoxygenase pathway; • cellular response to mechanical stimulus; • response to manganese ion; • 血管新生; • cellular response to hypoxia; • embryo implantation; • negative regulation of cell population proliferation; • response to cytokine; • negative regulation of smooth muscle contraction; • 記憶; • 酸化ストレスへの反応; • maintenance of blood-brain barrier; • response to lithium ion; • response to tumor necrosis factor; • fatty acid biosynthetic process; • positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic; • positive regulation of vasoconstriction; • 有機窒素化合物への反応; • 炎症反応; • positive regulation of smooth muscle contraction; • bone mineralization; • response to fatty acid; • response to vitamin D; • cellular response to UV; • positive regulation of fever generation; • cellular response to fluid shear stress; • positive regulation of synaptic plasticity; • regulation of blood pressure; • リポ多糖への反応; • positive regulation of platelet-derived growth factor production; • regulation of inflammatory response; • 褐色脂肪細胞の分化; • 侵害受容; • response to radiation; • prostaglandin biosynthetic process; • cellular response to ATP; • 排卵; • positive regulation of smooth muscle cell proliferation; • hair cycle; • エストラジオールへの反応; • positive regulation of cell death; • positive regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis; • 有機環状化合物への反応; • 脂質代謝; • positive regulation of nitric oxide biosynthetic process; • 糖質コルチコイドへの反応; • cyclooxygenase pathway; • 脂肪酸代謝; • positive regulation of fibroblast growth factor production; • 脱落膜化; • regulation of cell population proliferation; • positive regulation of cell population proliferation; • negative regulation of calcium ion transport; • positive regulation of apoptotic process; • positive regulation of transforming growth factor beta production; • positive regulation of vascular endothelial growth factor production; • positive regulation of brown fat cell differentiation; • negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic; • cellular oxidant detoxification; • 老化; • NAD biosynthesis via nicotinamide riboside salvage pathway; • cellular response to heat; • positive regulation of prostaglandin biosynthetic process; • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation; • negative regulation of apoptotic process; • negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • cellular response to non-ionic osmotic stress; • negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to osmotic stress; • cellular response to lead ion; • response to angiotensin; • prostaglandin metabolic process; • positive regulation of protein import into nucleus; • サイトカイン媒介シグナル伝達経路; • long-chain fatty acid biosynthetic process; • negative regulation of cell cycle; • regulation of neuroinflammatory response;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	5743
	19225
	ENSG00000073756
	ENSMUSG00000032487
	P35354
	Q05769
	NM_000963
	NM_011198
	NP_000954
	NP_035328
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→「シクロオキシゲナーゼ」も参照

シクロオキシゲナーゼ2（英: cyclooxygenase-2、略称: COX-2）またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ2（英: prostaglandin-endoperoxide synthase 2、略称: PTGS2）は、ヒトではPTGS2遺伝子にコードされる酵素である^[5]。COX-2はヒトに2種類存在するシクロオキシゲナーゼのうちの1つである。COX-2はアラキドン酸からプロスタグランジンH₂（英語版）への変換に関与しており、炎症時に発現する。プロスタグランジンH₂はプロスタサイクリンの重要な前駆体である。

機能

COX-2（PTGS2）は、アラキドン酸をプロスタグランジンH₂（PGH₂）に変換する。COXはNSAIDの標的であり、COX-2特異的阻害薬はコキシブ（coxib）と呼ばれる。COX-2は二量体を形成し、各単量体にはペルオキシダーゼとシクロオキシゲナーゼの活性部位が存在する。COXはアラキドン酸からプロスタグランジンへの変換を2段階で触媒する。まず、アラキドン酸の13位の炭素から水素が引き抜かれ、その後2分子の酸素が付加されてプロスタグランジンG₂（英語版）（PGG₂）が形成される。続いて、PGG₂はペルオキシダーゼ活性部位でPGH₂に還元される。合成されたPGH₂は組織特異的イソメラーゼによって、プロスタグランジン（PGD₂（英語版）、PGE₂、PGF_2α）、プロスタサイクリン（PGI₂）またはトロンボキサンA₂（英語版）へ変換される^[6]。

COX-2はアラキドン酸を主にPGG₂へ代謝するが、少量は15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（英語版）（15-HETE）のラセミ混合物へも変換される。この混合物は、約22%が15(R)-HETE、約78%が15(S)-HETEであり、11(R)-HETEも少量含まれる^[7]。2つの15-HETE立体異性体自体にも生物学的活性は存在するが、リポキシン（英語版）への代謝がおそらくより重要性が高いものである。アスピリン処理されたCOX-2はアラキドン酸をほぼ15(R)-HETEのみに代謝し、代謝産物はさらにエピリポキシン（epi-lipoxin）へと代謝される^[8]。

COX-2はカルシトリオール（活性型ビタミンD）によって阻害される^[9]^[10]。

機構

COX-2に結合したアラキドン酸。アラキドン酸（シアン）とSer530、Tyr385残基の間の極性相互作用が黄色の破線で示されている。基質は疎水的相互作用によって安定化される。PDB: 3OLT。

COXの活性化と触媒の機構。過酸化水素がヘムをferryl-oxo誘導体へ酸化し、ペルオキシダーゼサイクルの第一段階で還元されるか、Tyr385のチロシルラジカルへの酸化が行われる。チロシルラジカルはその後、アラキドン酸の13-pro(S)水素を酸化してCOXサイクルを開始する。

触媒過程では、ペルオキシダーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性の双方がmechanism-based inhibitionによって不活性化される。このことは、基質が十分に存在する場合でも、ペルオキシダーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性の双方が1–2分以内に0にまで低下することを意味する^[11]^[12]^[13]。

アラキドン酸からPGG₂への変換は、多価不飽和脂肪酸の自動酸化に類似した一連のラジカル反応であることが示されている^[14]。13-pro(S)水素が引き抜かれ、二原子酸素が11位の炭素のペンタジエニル（英語版）ラジカルを捕捉する。11-ペルオキシラジカルは9位の炭素と環化し、8位の炭素で形成された炭素中心ラジカルが12位の炭素と環化し、エンドペルオキシドが形成される。形成されたアリルラジカルは15位の炭素で二原子酸素に捕捉されて15-(S)-ペルオキシルラジカルとなり、その後このラジカルはPGG₂に還元される。この反応は以下の証拠によって裏付けられている。(1) 13-pro(S)-水素の引き抜きには大きな速度論的同位体効果が観察される。(2) 触媒の際に炭素中心ラジカルが捕捉される^[15]。(3) 13位と15位のアリルラジカル中間体が酸素に捕捉されることで少量の酸化生成物が形成される^[16]^[17]。

13-pro(S)水素が脱プロトン化され、カルバニオンが酸化されてラジカルになるという別の機構も理論的には可能である。しかし、10,10-ジフルオロアラキドン酸の酸素化による11-(S)-ヒドロキシエイコサ-5,8,12,14-テトラエン酸の生成は、フッ素が脱離して共役ジエンが形成されるカルバニオン中間体の生成とは一致しない^[18]。また、10,10-ジフルオロアラキドン酸に由来するエンドペルオキシドを含む生成物が存在しないことから、PGG₂の合成におけるC-10カルボカチオンの重要性が示唆されていると考えられている^[19]。しかし、カチオン性機構では、エンドペルオキシドの生成が13-pro(S)水素の脱離よりも先に起こることが必要である。このことは、アラキドン酸の酸素化の同位体実験の結果と一致しない^[20]。

構造

さまざまなリガンドはE_catとE_alloのいずれかに結合する。E_alloは基質以外の活性化FA（パルミチン酸など）を結合する。FAと結合したE_alloはAAに対するK_mを低下させることでE_catを活性化する^[21]。

COX-2はホモ二量体として存在し、各単量体は約70 kDaである。COX-1（英語版）（PTGS1）とCOX-2（PTGS2）の三次・四次構造はほぼ同一である。各サブユニットには、N末端の短いEGFドメイン、αヘリカル膜結合領域、C末端の触媒ドメインという3つの構造ドメインが存在する。COXはモノトピック膜タンパク質（英語版）である。膜結合ドメインは両親媒性のαヘリックスからなり、いくつかの疎水性アミノ酸が膜の単分子層へ露出している。COX-1とCOX-2は二機能酵素であり、空間的には異なる位置にあるが機械的に共役した2つの活性部位で2つの化学反応を連続的に行う。触媒ドメインにはシクロオキシゲナーゼ（COX）活性部位とペルオキシダーゼ活性部位の双方が位置し、タンパク質の約80%を占める。触媒ドメインは、ミエロペルオキシダーゼなどの哺乳類のペルオキシダーゼと相同である^[22]^[23]。

ヒトのCOX-2は触媒単量体（E_cat）とアロステリック単量体（E_allo）という、コンフォメーションの異なる単量体からなる二量体として機能することが判明している。ヘムはE_catのペルオキシダーゼ部位にのみ結合し、E_catのCOX部位は基質や特定の阻害剤（セレコキシブなど）が結合する。E_alloのCOX部位には基質と基質以外の脂肪酸（FA）と一部の阻害剤（ナプロキセンなど）が選択的に結合する。アラキドン酸（AA）はE_catとE_alloに結合することができるが、E_alloに対するAAの親和性はE_catよりも25倍高い。COX-2の効果的な促進因子であるパルミチン酸はE_alloにのみ結合することがマウスのCOX-2とパルミチン酸の共結晶構造から示されている。基質以外の脂肪酸は、脂肪酸の種類や、阻害剤がE_catとE_alloのどちらに結合するかに依存して、COX阻害剤の効果は増強されたり減弱されたりする。COX-2が機能する細胞内環境の遊離脂肪酸プールの濃度と組成（FA toneとも呼ばれる）が、COX-2の活性とCOX阻害剤への応答を調節する重要な因子であることが示唆されている^[21]。

臨床的意義

NSAID（COX-2非特異的阻害薬）であるフルルビプロフェン（緑）が結合したCOX-2。フルルビプロフェンは疎水的相互作用と極性相互作用（Tyr355とArg120）によって安定化されている。PDB: 3PGH。

COX-2は正常条件下では大部分の細胞では発現しておらず、炎症時に発現が上昇することが知られている。COX-1は多くの組織で構成的に発現しており、胃粘膜と腎臓における主要なCOXである。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、COX-1とCOX-2によるプロスタグランジンの産生を阻害する。COX-1の阻害は胃で細胞保護作用を有するPGE₂やPGI₂の基底レベルの産生を低下させ、胃潰瘍に寄与している可能性がある。COX-2は一般的にプロスタグランジンがアップレギュレーションされている細胞（炎症時など）でのみ発現するため、COX-2を選択的に阻害する薬剤候補ではこうした副作用は少ないと考えられているが^[23]、一方で心不全、心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントを引き起こす可能性がある^[24]。

低用量のアスピリンはCOX-1を遮断してトロンボキサンA₂と呼ばれるプロスタグランジンの形成を防ぐことで、心臓発作や脳卒中から保護する。トロンボキサンA₂は血小板を凝集させ、血液凝固を促進する。一方、COX-2選択的阻害薬（コキシブ）は心血管イベントを引き起こす可能性がある。ヒトの薬理学や遺伝学、遺伝子操作された齧歯類や他の動物モデル、ランダム化試験での研究からは、COX-2選択的阻害薬によって引き起こされる心血管イベントは、COX-2依存的に心臓を保護するプロスタグランジン、特にプロスタサイクリンの抑制によるものであることが示唆されている。COX-2は血管内壁に存在するプロスタサイクリンのより重要な産生源であり、プロスタサイクリンは血小板の凝集を防ぐため、血液凝固による心血管イベントのリスクが増加する^[24]^[25]。

COX-2の発現は多くのがんでアップレギュレーションされている。COX-2の過剰発現は、血管新生やSLC2A1（GLUT1（英語版））の発現の増加とともに、胆嚢がんと強く関係している^[26]。さらに、COX-2の産物であるPGH₂はプロスタグランジンEシンターゼ（英語版）によってPGE₂に変換され、がんの進行を促進する。したがって、COX-2の阻害はこれらのタイプのがんの予防と治療に有効である可能性がある^[27]。

COX-2の発現はヒトの特発性網膜前膜（英語版）でもみられる^[28]。炎症の急性期にロルノキシカムによってCOXを阻害することで、増殖性硝子体網膜症（英語版）（PVR）のジスパーゼ（英語版）モデルでは膜形成の頻度が43％、コンカナバリン（英語版）モデルでは31%低下する。ロルノキシカムは、いずれのPVRモデルにおいてもCOXの発現を正常化しただけでなく、炎症促進因子の注入による網膜や脈絡膜の厚さの変化を抑制した。これらの事実は、PVRの発症におけるCOXとプロスタグランジンの重要性を強調するものである^[29]。

PTGS2遺伝子のアップレギュレーションは、ヒトの生殖の複数の段階と関係している。PTGS2遺伝子は、羊膜上皮（英語版）の絨毛膜板（英語版）、合胞体性栄養膜、絨毛線維芽細胞、chorionic trophoblast、amniotic trophoblast、胎盤基底板、脱落膜細胞（英語版）、絨毛外細胞性栄養膜（英語版）で発現している。絨毛膜羊膜炎/脱落膜炎の過程における羊膜、絨毛脱落膜におけるPTGS2のアップレギュレーションは、子宮内での炎症の3つの限定的な効果の1つである。卵膜（英語版）におけるPTGS2遺伝子の発現上昇は炎症の存在と関連しており、子宮でのプロスタグランジン遺伝子の発現や、chorionic trophoblast cellや隣接する絨毛膜または絨毛脱落膜へのプロスタグランジン経路タンパク質の免疫局在化を引き起こす。PTGS2（COX-2）は免疫系と関係しており、炎症性白血球で観察される。羊膜でのPTGS2の発現と自然分娩の過程には正の相関が存在し、分娩によって妊娠期間に応じて発現が増加することが発見されているが、胎盤や絨毛脱落膜では早産・正期産に関わらず変化はみられない。また、オキシトシンは子宮筋層（英語版）細胞でPTGS2の発現を刺激する^[30]。

漢族では、PTGS2 5939C変異アレルの保有者は胃がんのリスクが高いことが示されている。また、ピロリ菌Helicobacter pyloriの感染と5939Cアレルの存在との間に関連性が認められている^[31]。

相互作用

COX-2はカベオリン1と相互作用することが示されている^[32]。

歴史

COX-2は1991年にブリガム・ヤング大学のDaniel Simmonsの研究室によって発見された^[33]。

出典

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外部リンク

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シクロオキシゲナーゼ2

目次

機能

機構

構造

臨床的意義

相互作用

歴史

出典

関連文献

関連項目

外部リンク