ラロキシフェン

ラロキシフェン
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- benzothiophen-3-yl]- [4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl] -methanone;
臨床データ
販売名	エビスタ, Evista
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a698007
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: X ; US: X ; ;
法的規制	JP: 処方箋医薬品 ; ℞ (Prescription only);
薬物動態データ
生物学的利用能	2%
血漿タンパク結合	95%
代謝	Gut glucuronidation（英語版）; CYP system not involved
半減期	27.7 hours
排泄	Fecal
データベースID
CAS番号;	84449-90-1
ATCコード	G03XC01 (WHO)
PubChem	CID: 5035
IUPHAR/BPS	2820
DrugBank	DB00481
ChemSpider	4859
UNII	YX9162EO3I
ChEBI	CHEBI:8772
ChEMBL	CHEMBL81
PDB ligand ID	RAL (PDBe, RCSB PDB)
化学的データ
化学式	C28H27NO4S
分子量	473.584 g/mol
	SMILES O=C(c1c3ccc(O)cc3sc1c2ccc(O)cc2)c5ccc(OCCN4CCCCC4)cc5;
	InChI InChI=1S/C28H27NO4S/c30-21-8-4-20(5-9-21)28-26(24-13-10-22(31)18-25(24)34-28)27(32)19-6-11-23(12-7-19)33-17-16-29-14-2-1-3-15-29/h4-13,18,30-31H,1-3,14-17H2 ; Key:GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N ;
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ラロキシフェン（Raloxifene）は、選択的エストロゲン受容体修飾薬（SERM）であり、骨でエストロゲン作用を、子宮および乳房で抗エストロゲン作用を示す。閉経後の女性の骨粗鬆症予防に用いられる。商品名エビスタ。

日本では「閉経後骨粗鬆症」に対して2004年1月29日に承認された^[2]。

2006年、米国NCIは、ラロキシフェンは閉経後女性の乳癌リスクをタモキシフェン同様に減少させると発表した。タモキシフェンの主な副作用は子宮癌であるが、ラロキシフェンが子宮癌を惹起する可能性はタモキシフェンより低い。またタモキシフェンは白内障リスクを上昇させるが、ラロキシフェンは上昇させない。何方も静脈および肺において血栓生成を助長するが、ラロキシフェンの副作用発現率はタモキシフェンより少ない^[3]^[4]^[5]。2007年9月、米国FDAは骨粗鬆症のある閉経後女性の侵襲性乳癌のリスク減少ならびに閉経後女性で侵襲性乳癌リスクの高い患者の同リスク減少についてラロキシフェンの適応を承認した^[6]。Lancet Oncology 誌はラロキシフェンの発売についての情報提供に方法を批判する社説を発表した^[7]。

効能・効果

閉経後骨粗鬆症
- ラロキシフェンは閉経後女性の骨粗鬆症に用いられる。又米国では、侵襲性乳癌のリスク低減および治療、ならびに乳房密度（英語版）抑制にも用いられる^[8]。骨粗鬆症の予防・治療については、食事で不充分な場合にはカルシウムおよび／またはビタミンDを同時に服用することが推奨される。

禁忌

ラロキシフェンは下記の患者に禁忌である^[9]。

静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症等）またはその既往のある患者
長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）にある患者
抗リン脂質抗体症候群の患者
妊婦・妊娠している可能性のある婦人・授乳婦
製剤成分に過敏症の既往のある患者

副作用

治験では37.6%に副作用が認められた。主な副作用は、火照り（2.9%）、乳房緊満（2.9%）、嘔気（1.6%）、多汗（1.6%）、瘙痒症（1.6%）、下肢痙攣（1.3%）であった。

添付文書に記載されている重大な副作用は、静脈血栓塞栓症（0.2%）および肝機能障害（頻度不明）である。頻度は低いが、脚、肺、眼で重篤な血栓症を発現する場合がある。

そのほか、足の腫れ・疼痛、呼吸困難、胸痛、視覚異常等が発現する。

動物試験では、ウサギで流産および低頻度で胎児心奇形（心室中隔欠損）が認められた他、ラットでは、胎児の発達遅延・発育異常（波状肋骨、腎盂拡張）、分娩遅延・分娩困難、出生児生存率低下、身体発育分化変化、発育分化抑制、下垂体ホルモン変化、出生児のリンパ球組織減少が認められた。

2005年、New England Journal of Medicine 誌に、ラロキシフェン群の脳梗塞発症および血栓生成が偽薬より有意に高いという論文が発表された^[10] 。

2009年9月に米国保健福祉省の医療研究・品質調査機構が発表した処に拠ると、タモキシフェンとラロキシフェンは中年および高齢女性の侵襲性乳癌を有意に抑制するが、同時に副作用リスクも増大する^[11]。

抗癌作用

2007年9月、米国FDAは閉経後女性の侵襲性乳癌予防への適応を認可した^[12]。

出典

^ Jeong, Eun Ju; Liu, Yong; Lin, Huimin; Hu, Ming (2005-03-15). “Species- and Disposition Model-Dependent Metabolism of Raloxifene in Gut and Liver: Role of UGT1A10”. Drug Metabolism and Disposition（英語版） (ASPET（英語版）) 33 (6): 785–794. doi:10.1124/dmd.104.001883. PMID 15769887 2010年10月20日閲覧。.
^ “閉経後骨粗鬆症治療薬「エビスタ錠60mg」（塩酸ラロキシフェン）新発売について”. 中外製薬・日本イーライリリー (2004年5月11日). 2005年2月15日閲覧。
^ Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Trial Cancer.gov
^ Results of the Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Released: Osteoporosis Drug Raloxifene Shown to be as Effective as Tamoxifen in Preventing Invasive Breast Cancer (Press Release) 06/21/2006
^ Vogel, Victor; Joseph Constantino, Lawrence Wickerman et al. (2006-06-21). “Effects of Tamoxifen vs. Raloxifene on the Risk of Developing Invasive Breast Cancer and Other Disease Outcomes”. The Journal of the American Medical Association 295 (23): 2727–2741. doi:10.1001/jama.295.23.joc60074. PMID 16754727.
^ "FDA Approves New Uses for Evista" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 14 September 2007. 2007年9月15日閲覧。
^ Thelancetoncology, (2006). “A STARring role for raloxifene?”. Lancet Oncol 7 (6): 443. doi:10.1016/S1470-2045(06)70701-X. PMID 16750489.
^ Jeon-Hor, Chen et al (September 15, 2003). “Reduction of Breast Density Following Tamoxifen Treatment Evaluated by 3-D MRI: Preliminary Study”. Magn Reson Imaging. doi:10.1016/j.mri.2010.07.009. March 30, 2013閲覧。
^ “エビスタ錠60mg 添付文書” (2015年8月). 2016年6月27日閲覧。
^ 355:125-137 July 13, 2006, Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women Elizabeth Barrett-Connor, Lori Mosca, Peter Collins, et al. for the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators [Free full text]
^ OncoGenetics.Org (September 2009). “Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects”. OncoGenetics.Org. 2009年9月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年9月14日閲覧。
^ AFP.google.com, US approves Lilly's Evista for breast cancer prevention

外部リンク

STAR: a head-to-head comparison of tamoxifen and raloxifene as breast-cancer preventatives
Full Prescribing Information
Position paper of the National Women's Health Network（英語版）
Heringa M (2003). “Review on raloxifene: profile of a selective estrogen receptor modulator”. Int J Clin Pharmacol Ther 41 (8): 331–45. PMID 12940590.
Barrett-Connor E (2001). “Raloxifene: risks and benefits”. Ann N Y Acad Sci 949: 295–303. doi:10.1111/j.1749-6632.2001.tb04036.x. PMID 11795366.

[Jeong-1] Jeong, Eun Ju; Liu, Yong; Lin, Huimin; Hu, Ming (2005-03-15). “Species- and Disposition Model-Dependent Metabolism of Raloxifene in Gut and Liver: Role of UGT1A10”. Drug Metabolism and Disposition（英語版） (ASPET（英語版）) 33 (6): 785–794. doi:10.1124/dmd.104.001883. PMID 15769887 2010年10月20日閲覧。.

[2] “閉経後骨粗鬆症治療薬「エビスタ錠60mg」（塩酸ラロキシフェン）新発売について”. 中外製薬・日本イーライリリー (2004年5月11日). 2005年2月15日閲覧。

[3] Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Trial Cancer.gov

[4] Results of the Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Released: Osteoporosis Drug Raloxifene Shown to be as Effective as Tamoxifen in Preventing Invasive Breast Cancer (Press Release) 06/21/2006

[5] Vogel, Victor; Joseph Constantino, Lawrence Wickerman et al. (2006-06-21). “Effects of Tamoxifen vs. Raloxifene on the Risk of Developing Invasive Breast Cancer and Other Disease Outcomes”. The Journal of the American Medical Association 295 (23): 2727–2741. doi:10.1001/jama.295.23.joc60074. PMID 16754727.

[6] "FDA Approves New Uses for Evista" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 14 September 2007. 2007年9月15日閲覧。

[7] Thelancetoncology, (2006). “A STARring role for raloxifene?”. Lancet Oncol 7 (6): 443. doi:10.1016/S1470-2045(06)70701-X. PMID 16750489.

[8] Jeon-Hor, Chen et al (September 15, 2003). “Reduction of Breast Density Following Tamoxifen Treatment Evaluated by 3-D MRI: Preliminary Study”. Magn Reson Imaging. doi:10.1016/j.mri.2010.07.009. March 30, 2013閲覧。

[9] “エビスタ錠60mg 添付文書” (2015年8月). 2016年6月27日閲覧。

[10] 355:125-137 July 13, 2006, Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women Elizabeth Barrett-Connor, Lori Mosca, Peter Collins, et al. for the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators [Free full text]

[11] OncoGenetics.Org (September 2009). “Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects”. OncoGenetics.Org. 2009年9月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年9月14日閲覧。

[12] AFP.google.com, US approves Lilly's Evista for breast cancer prevention

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[12]

IUPAC命名法による物質名

IUPAC名 [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- benzothiophen-3-yl]- [4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl] -methanone
臨床データ
販売名	エビスタ, Evista
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a698007
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: X US: X
法的規制	JP: 処方箋医薬品 ℞ (Prescription only)
薬物動態データ
生物学的利用能	2%
血漿タンパク結合	95%
代謝	Gut glucuronidation（英語版）^[1] CYP system not involved
半減期	27.7 hours
排泄	Fecal
データベースID
CAS番号	84449-90-1
ATCコード	G03XC01 (WHO)
PubChem	CID: 5035
IUPHAR/BPS	2820
DrugBank	DB00481
ChemSpider	4859
UNII	YX9162EO3I
ChEBI	CHEBI:8772
ChEMBL	CHEMBL81
PDB ligand ID	RAL (PDBe, RCSB PDB)
化学的データ
化学式	C₂₈H₂₇N O₄S
分子量	473.584 g/mol
SMILES O=C(c1c3ccc(O)cc3sc1c2ccc(O)cc2)c5ccc(OCCN4CCCCC4)cc5
InChI InChI=1S/C28H27NO4S/c30-21-8-4-20(5-9-21)28-26(24-13-10-22(31)18-25(24)34-28)27(32)19-6-11-23(12-7-19)33-17-16-29-14-2-1-3-15-29/h4-13,18,30-31H,1-3,14-17H2 Key:GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N
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