プロテインS

PROS1
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	1Z6C
識別子
記号	PROS1, PROS, PS21, PS22, PS23, PS24, PS25, PSA, THPH5, THPH6, protein S (alpha), protein S
外部ID	OMIM: 176880 MGI: 1095733 HomoloGene: 264 GeneCards: PROS1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	3番染色体 (ヒト)
終点	93,980,003 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	16番染色体 (マウス)
終点	62,749,709 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• calcium ion binding; • endopeptidase inhibitor activity;
細胞の構成要素	• blood microparticle; • endoplasmic reticulum membrane; • ゴルジ膜; • 細胞膜; • 細胞外領域; • Golgi lumen; • エキソソーム; • platelet alpha granule lumen; • 細胞外空間;
生物学的プロセス	• 止血; • 線維素溶解; • platelet degranulation; • 凝固・線溶系; • endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport; • signal peptide processing; • peptidyl-glutamic acid carboxylation; • regulation of complement activation; • leukocyte migration; • negative regulation of endopeptidase activity; • negative regulation of blood coagulation;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	5627
	19128
	ENSG00000184500
	ENSMUSG00000022912
	P07225
	Q08761
	NM_000313; NM_001314077
	NM_011173
	NP_000304; NP_001301006
	NP_035303
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

プロテインS（Protein S; PROS）は、肝臓で合成されるビタミンK依存性^{[注 1]}の血漿糖蛋白質である。

循環系では、プロテインSは“遊離型”と補体蛋白質であるC4b結合蛋白質（英語版）（C4BP）と結合した“複合型”の2つの形態で存在する。ヒトでは、プロテインSはPROS1遺伝子によってコードされている^[5]^[6]。プロテインSは血液凝固に関与している。

構造

大きさは77kDa、長さは635アミノ酸である^[7]。PROS1 遺伝子は第3染色体（3q11.1）に位置している。

プロテインSは、プロテインCや第VII、IX、X因子などの他のビタミンK依存性血漿凝固蛋白質と部分的に相同である。これらと同様にGlaドメイン1つとEGF様ドメイン（2つでなく4つ）を持つが、セリンプロテアーゼドメインは持たない。その代わり、性ホルモン結合グロブリンやコルチコステロイド結合グロブリンなどの血漿ステロイドホルモン結合蛋白質と相同な大きなC末端ドメインが存在する。このドメインは、活性化プロテインC（APC）の補因子として、あるいはC4BPとの結合において、蛋白質の機能に寄与している可能性がある^[8]^[9]。

さらに、プロテインSはGlaドメインとEGF様ドメインの間にトロンビンにより切断されるペプチドを有する。GlaドメインとEGF様ドメインは切断後もジスルフィド結合によって結合したままであるが、プロテインSはこのペプチドの切断かC4BPとの結合のいずれかの後に、APC補因子としての機能を失う^[10]。

機能

プロテインSの最も特徴的な機能は、抗凝固経路における役割であり、そこではプロテインCの補因子として第Va因子と第VIIIa因子の不活性化に関与する。遊離型のみが補酵素活性を持つ^[11]。

プロテインSはカルボキシル化されたGlaドメインを介して負電荷を帯びたリン脂質に結合する。この性質により、プロテインSはアポトーシスを起こしている細胞の除去を促進する。健康な細胞では、ATP（アデノシン三リン酸）依存性酵素が細胞膜の外葉（外部表面）からホスファチジルセリンのようなマイナスに帯電したリン脂質を除去している。一方で、アポトーシスを起こしている細胞では、外葉のリン脂質の分布が維持できなくなり、細胞表面に負に帯電したリン脂質が出現し始める。これらの負に帯電したリン脂質は、マクロファージなどの食細胞に認識される。プロテインSは負に帯電したリン脂質に結合し、アポトーシス細胞と食細胞の橋渡し役として機能する。この橋渡しによって貪食が促進され、炎症等の組織損傷の徴候を示すことなく細胞を除去できる。

プロテインSは発生期の補体複合体C5,6,7に結合しない。補体に作用する「S-protein」は、VTN 遺伝子によって作られる別の蛋白質（ビトロネクチン）である。

発見

プロテインSは1977年に発見され、精製^[12]された場所であるワシントン州シアトルにちなんで命名された^[13]。

臨床的意義

PROS1遺伝子に変異があると、血栓症のリスクを高める稀な血液疾患であるプロテインS欠乏症（英語版）になる可能性がある^[14]^[15]。

相互作用

プロテインSは第V因子と相互作用することが知られている^[16]^[17]。

注釈

^ 正常な生成・機能にビタミンKが必要である。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184500 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022912 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “Isolation and sequence of the cDNA for human protein S, a regulator of blood coagulation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (18): 6716–20. (September 1986). Bibcode: 1986PNAS...83.6716L. doi:10.1073/pnas.83.18.6716. PMC 386580. PMID 2944113.
^ “Genes for human vitamin K-dependent plasma proteins C and S are located on chromosomes 2 and 3, respectively”. Somat. Cell Mol. Genet. 14 (1): 93–8. (January 1988). doi:10.1007/BF01535052. PMID 2829367.
^ “プロテインS ｜一般社団法人日本血栓止血学会用語集”. jsth.medical-words.jp. 2024年2月14日閲覧。
^ Stenflo J (1999). “Contributions of Gla and EGF-like domains to the function of vitamin K-dependent coagulation factors”. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression 9 (1): 59–88. doi:10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v9.i1.50. PMID 10200912.
^ Rosner W (Dec 1991). “Plasma steroid-binding proteins”. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 20 (4): 697–720. doi:10.1016/S0889-8529(18)30240-8. PMID 1778174.
^ “Primary structure of bovine vitamin K-dependent protein S”. Proceedings of the National Academy of Sciences 83 (12): 4199–203. (Jun 1986). Bibcode: 1986PNAS...83.4199D. doi:10.1073/pnas.83.12.4199. PMC 323699. PMID 2940598.
^ “Regulation of coagulation by protein S”. Curr. Opin. Hematol. 15 (5): 529–36. (September 2008). doi:10.1097/MOH.0b013e328309ec97. PMID 18695379.
^ “Protein S deficiency”. UpToDate. May 10, 2017閲覧。
^ Kaushansky, K; Lichtman, M; Prchal, J; Levi, M; Press, O; Burns, L; Caligiuri, M (2015). Williams Hematology. McGraw-Hill. p. 1926
^ “The prevalence of, and molecular defects underlying, inherited protein S deficiency in the general population”. Br. J. Haematol. 125 (5): 647–54. (June 2004). doi:10.1111/j.1365-2141.2004.04961.x. PMID 15147381.
^ “Molecular basis of protein S deficiency”. Thromb. Haemost. 98 (3): 543–56. (September 2007). doi:10.1160/th07-03-0199. PMID 17849042.
^ Heeb, M J; Kojima Y; Rosing J; Tans G; Griffin J H (Dec 1999). “C-terminal residues 621-635 of protein S are essential for binding to factor Va”. J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (51): 36187–92. doi:10.1074/jbc.274.51.36187. ISSN 0021-9258. PMID 10593904.
^ Heeb, M J; Mesters R M; Tans G; Rosing J; Griffin J H (Feb 1993). “Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein C”. J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 268 (4): 2872–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)53854-0. ISSN 0021-9258. PMID 8428962.

参考資料

Dahlbäck B (1991). “Protein S and C4b-binding protein: components involved in the regulation of the protein C anticoagulant system”. Thromb. Haemost. 66 (1): 49–61. doi:10.1055/s-0038-1646373. PMID 1833851.
Witt, I (2002). “Molekularbiologische Grundlagen und Diagnostik der hereditären Defekte von Antithrombin III, Protein C und Protein S [Molecular biological basis and diagnosis of hereditary defect of antithrombin III, protein c and protein S]” (ドイツ語). Hamostaseologie 22 (2): 57–66. doi:10.1055/s-0037-1619540. PMID 12193972.
“Coagulation, inflammation, and apoptosis: different roles for protein S and the protein S-C4b binding protein complex”. Blood 103 (4): 1192–201. (2004). doi:10.1182/blood-2003-05-1551. PMID 12907438.
Dahlbäck B (2007). “The tale of protein S and C4b-binding protein, a story of affection”. Thromb. Haemost. 98 (1): 90–6. doi:10.1160/th07-04-0269. PMID 17597997.
“Molecular basis of protein S deficiency”. Thromb. Haemost. 98 (3): 543–56. (2007). doi:10.1160/th07-03-0199. PMID 17849042.
“Protein-S, a vitamin K-dependent protein, is a bone matrix component synthesized and secreted by osteoblasts”. Endocrinology 130 (3): 1599–604. (1992). doi:10.1210/endo.130.3.1531628. PMID 1531628.
“Reevaluation of total, free, and bound protein S and C4b-binding protein levels in plasma anticoagulated with citrate or hirudin”. Blood 79 (12): 3203–11. (1992). doi:10.1182/blood.V79.12.3203.bloodjournal79123203. PMID 1534488.
“A novel functional assay of protein C in human plasma and its comparison with amidolytic and anticoagulant assays”. Thromb. Haemost. 67 (1): 46–9. (1992). doi:10.1055/s-0038-1648377. PMID 1615482.
“Heerlen polymorphism of protein S, an immunologic polymorphism due to dimorphism of residue 460”. Blood 76 (3): 538–48. (1990). doi:10.1182/blood.V76.3.538.538. PMID 2143091.
“Organization of the human protein S genes”. Biochemistry 29 (34): 7845–52. (1991). doi:10.1021/bi00486a010. PMID 2148110.
“Intron-exon organization of the active human protein S gene PS alpha and its pseudogene PS beta: duplication and silencing during primate evolution”. Biochemistry 29 (34): 7853–61. (1991). doi:10.1021/bi00486a011. PMID 2148111.
“Hereditary protein S deficiency in young adults with arterial occlusive disease”. Thromb. Haemost. 64 (2): 206–10. (1991). PMID 2148653.
“Beta-hydroxyaspartic acid in the first epidermal growth factor-like domain of protein C. Its role in Ca2+ binding and biological activity”. J. Biol. Chem. 263 (35): 19240–8. (1989). doi:10.1016/S0021-9258(18)37415-5. PMID 2461936.
“Familial protein S deficiency with a variant protein S molecule in plasma and platelets”. Blood 74 (1): 213–21. (1989). doi:10.1182/blood.V74.1.213.213. PMID 2526663.
“Human protein S cDNA encodes Phe-16 and Tyr 222 in consensus sequences for the post-translational processing”. FEBS Lett. 222 (1): 186–90. (1987). doi:10.1016/0014-5793(87)80217-X. PMID 2820795.
“Primary structure of bovine vitamin K-dependent protein S”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (12): 4199–203. (1986). Bibcode: 1986PNAS...83.4199D. doi:10.1073/pnas.83.12.4199. PMC 323699. PMID 2940598.
“Isolation and sequence of the cDNA for human protein S, a regulator of blood coagulation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (18): 6716–20. (1986). Bibcode: 1986PNAS...83.6716L. doi:10.1073/pnas.83.18.6716. PMC 386580. PMID 2944113.
“Hereditary protein S deficiency: clinical manifestations”. Ann. Intern. Med. 106 (5): 677–82. (1987). doi:10.7326/0003-4819-106-5-677. PMID 2952034.
“The gene for protein S maps near the centromere of human chromosome 3”. Blood 71 (1): 238–41. (1988). doi:10.1182/blood.V71.1.238.238. PMID 2961379.

[5] 正常な生成・機能にビタミンKが必要である。

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184500 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022912 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid2944113-6] “Isolation and sequence of the cDNA for human protein S, a regulator of blood coagulation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (18): 6716–20. (September 1986). Bibcode: 1986PNAS...83.6716L. doi:10.1073/pnas.83.18.6716. PMC 386580. PMID 2944113.

[pmid2829367-7] “Genes for human vitamin K-dependent plasma proteins C and S are located on chromosomes 2 and 3, respectively”. Somat. Cell Mol. Genet. 14 (1): 93–8. (January 1988). doi:10.1007/BF01535052. PMID 2829367.

[8] “プロテインS ｜一般社団法人日本血栓止血学会用語集”. jsth.medical-words.jp. 2024年2月14日閲覧。

[9] Stenflo J (1999). “Contributions of Gla and EGF-like domains to the function of vitamin K-dependent coagulation factors”. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression 9 (1): 59–88. doi:10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v9.i1.50. PMID 10200912.

[10] Rosner W (Dec 1991). “Plasma steroid-binding proteins”. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 20 (4): 697–720. doi:10.1016/S0889-8529(18)30240-8. PMID 1778174.

[11] “Primary structure of bovine vitamin K-dependent protein S”. Proceedings of the National Academy of Sciences 83 (12): 4199–203. (Jun 1986). Bibcode: 1986PNAS...83.4199D. doi:10.1073/pnas.83.12.4199. PMC 323699. PMID 2940598.

[pmid18695379-12] “Regulation of coagulation by protein S”. Curr. Opin. Hematol. 15 (5): 529–36. (September 2008). doi:10.1097/MOH.0b013e328309ec97. PMID 18695379.

[13] “Protein S deficiency”. UpToDate. May 10, 2017閲覧。

[14] Kaushansky, K; Lichtman, M; Prchal, J; Levi, M; Press, O; Burns, L; Caligiuri, M (2015). Williams Hematology. McGraw-Hill. p. 1926

[pmid15147381-15] “The prevalence of, and molecular defects underlying, inherited protein S deficiency in the general population”. Br. J. Haematol. 125 (5): 647–54. (June 2004). doi:10.1111/j.1365-2141.2004.04961.x. PMID 15147381.

[pmid17849042-16] “Molecular basis of protein S deficiency”. Thromb. Haemost. 98 (3): 543–56. (September 2007). doi:10.1160/th07-03-0199. PMID 17849042.

[pmid10593904-17] Heeb, M J; Kojima Y; Rosing J; Tans G; Griffin J H (Dec 1999). “C-terminal residues 621-635 of protein S are essential for binding to factor Va”. J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (51): 36187–92. doi:10.1074/jbc.274.51.36187. ISSN 0021-9258. PMID 10593904.

[pmid8428962-18] Heeb, M J; Mesters R M; Tans G; Rosing J; Griffin J H (Feb 1993). “Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein C”. J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 268 (4): 2872–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)53854-0. ISSN 0021-9258. PMID 8428962.

[注 1]

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プロテインS

目次

構造

機能

発見

臨床的意義

相互作用

関連項目

注釈

出典

参考資料